А истории морфологии болезнью Альцгеймера `ы болезней

В 1906 патологоанатом / психиатр Алоис болезнью Альцгеймера сообщили в группу немецких психиатров история 55 - летняя женщина скончалась после нескольких лет постепенной деменции, и в которых мозг он нашел как старческое plaques и neurofibrillary tangles. Обратились с болезнью Альцгеймера вновь открывшимися серебряные пятна на ткани, с тем чтобы четче разграничить эти микроскопические повреждения. Плакес ранее видели, предположительно анилин с пятна, но не в связи с слабоумия, в то время как появление tangles не были описаны ранее. Руководитель болезнью Альцгеймера департамент в Мюнхене был Эмиль Краепелин, который в то время был доминирующей фигурой в европейской психиатрии, и которые охотно содействовали понятие психических заболеваний на основе органических изменений головного мозга. Краепелин применяться болезнью Альцгеймера имя в недавно описаны синдром dementiaplaques - tangles в восьмом издании его важный текст Psychiatrie в 1910.

Два поражения, т.е. intraneuronal neurofibrillary tangle и neuropil табличка, до сих пор рассматриваются в качестве наиболее важных диагностических маркеров и большинство следователей, как наиболее важных элементов в патогенеза слабоумие. Компоненты этих поражений не выясненных до применения электронной микроскопии в начале 1960 - х годов, более 50 лет болезнью Альцгеймера после первого учетом микроскопического описания.

За полвека, что, однако, несколько важных выводов были добавлены картины и для нашего понимания. В 1911, Simchowicz сообщили о наличии granulovacuolar органов в hippocampal пирамиды нейронов, а иногда и в нейронов в базальная ядро Мейнерт. Они очень редки в других местах, и их значение до сих пор неизвестна. В 1927, бельгийский Диври признал, что более или менее аморфный материал в центре таблички является amyloid. Это жилистый аномальных белков, которая в настоящее время известно, полученных от нормальной большой прекурсоров белка, в настоящее время по мнению многих следователей будет основным pathogenetic фактором. Шольц признал amyloid в появление и meningeal кровеносных сосудов в 1938, и именно последняя месте, которое дает Гленнер возможность изолировать и последовательность в amyloid peptide около 45 лет спустя. На момент моего первого интереса к болезнью Альцгеймера болезнь в 1959, было очень мало текущих эпидемиологических, клинических, или следственной деятельности в области. Это в большинстве случаев старческим слабоумием были вызваны болезнью Альцгеймера болезнь не признается до Корселлис "1962 книг. В 1959 Саула Korey, начальник неврологии и хорошо подготовленных neurochemist на Эйнштейна медицинский колледж, и Роберт Терри решил изучить болезни с использованием биопсии тканей мозга, не потому, что клинические значение заболевание было известно нам, но , а потому, что проблема, по-видимому, доступ к нашей технологии. Это относится в том смысле, что это заболевание со смертельным исходом и, таким образом, процедура биопсии может сделать относительно мало вреда даже в худшем. Во-вторых, диффузные изменения, чтобы нейрохирург может удалить небольшая часть (менее 1 грамма) от "тихой" части neocortex и ожидаем, что он может содержать повреждений. В-третьих, она отличительные histologic таких изменений, что histopathologic диагноз может быть достигнут. Большое нейрохирург, Лео М. Davidoff, осуществляется около полутора десятка появление биопсия на Эйнштейна в течение первых нескольких лет, и никто из этих пациентов в любой должности - в трудности.

В tangles легко найти с электрон микроскоп, и были выявлены будет состоять любопытно, скручены Кидд волокна, которые, работая одновременно на Майда Вале больнице с McMenemy в Лондоне, сообщил, как правильно парных спиральных волокон (PHF), но мы в Новой Йорк мысли были скручены tubules. В любом случае, они, по-видимому, не идентичен обычной neurofilaments хотя размеры были примерно одинаковыми. Кроме того, они, по-видимому, не то же плотность электронов как neurotubules, который, по сути, были довольно плохо сохранились в fixatives имеющихся на тот момент. PHF, как известно, состояла в основном из hyperphosphorylated Испытание белка, и этот процесс избыточной phosphorylation, несомненно, играет важную роль в общем патогенезе АД. В скручены структур в tangle не общепризнанных, как PHF. Квартира скручены ленте недавно был предложено силу атомного микроскопа. В старческое plaques было гораздо сложнее определить и разграничить в те дни. Мы в конечном счете определили, что в центре этих сферических повреждения были более или менее компактных пучков волокон составляет amyloid волокон. Вокруг них были группы unmyelinated нейронов процессов, многие из которых были distended и содержит PHF идентичны тем, которые в tangle. Многие из этих neurites прекращено в presynaptic boutons которые также расширен и содержит много перерастали митохондриях и плотные органы, а также блоки synaptic vesicles. В synaptic разрыв и postsynaptic терминала, как правило, нормально. Большинство из dystrophic neurites были, следовательно, axonal. Astrocytic perikarya зачастую на периферии таблички с их нити заполненные процессов проникновения на пораженное место. Microglia также часто присутствующих в и вокруг доска. Эти элементы зачастую глубоко отступом на пальце, как и прогнозы amyloid пучков. Впоследствии было определяться, которые в обычных стареющих в neurites из таблички, хотя dystrophic не содержат PHF. В нормальных стариков может быть большое количество plaques, но мало или не perikaryal tangles в вариант; В отсутствие tangles, PHF, не следует искать в plaques. Эти повреждения в обычных стареющих содержать одинаковые amyloid (β - белка), как и plaques этого заболевания.

Большинство нынешних следователи не смогли найти значительные корреляции между концентрацией plaques и тяжести совершенного слабоумия, в отличие от предыдущих, весьма влиятельной доклад Блажен, Томлинсон и Рот. В amyloid бремя, по-видимому, не является причиной слабоумия.

Чтобы добавить еще путаницы, в некоторых случаях клинически типичной болезнью Альцгеймера болезнь, как установлено, plaques в концентрации в соответствии с болезнями, но без tangles в neocortex. PHF присутствуют, однако, в entorhinal и hippocampal регионах. Около двух третей этих plaqueonly случаев проявляют ЛЕВИ органов в neocortex, и эта последняя ситуация стала бы назвать "ЛЕВИ органа варианту". Однако, есть еще значительное число пожилых demented пациентов, которые многие plaques в neocortex, без neocortical tangles, или ЛЕВИ органов. Через несколько лет после первоначальной электронной микроскопии, plaques очень схожи с людскими были найдены в возрасте от приматов нескольких видов и в старых собак. Эти поражения отличаются от человека только в том, что dystrophic neurites не содержит парных спиральных волокон. Нейронов tangles отсутствуют. В amyloid в табличка образца взаимодействуют с антителами, подготовленного человека amyloid. Собака и обезьянка стала первой имеющихся животных моделях болезни, но они не вполне удовлетворительна в том, что они не удобен для лабораторных работ и что они оба не имеют neurofibrillary tangles. Алюминий всплыли в этой связи, когда мы обнаружили, что кролики лечение intracisternally с солями алюминия развитых жилистый масс в определенных групп нейронов. Ультраструктурные исследования, однако, показали, что эти волокна были идентичны обычной neurofilaments и последующего химического анализа лежит это. PHF являются весьма различными. Тем не менее, этот вывод стимулирует исследования о взаимосвязи алюминия с болезнью Альцгеймера болезнь, и этот вопрос еще не решен.

Ячейка подсчета значительно облегчается благодаря развитию компьютерных анализа изображений. Образ требует значительного ручного редактирования из-за частого скопления клеток, и необходимые ликвидации сосудистых клеток и артефактов. Этот метод продемонстрировал ожидаемых крупных потере крупных нейронов в болезнью Альцгеймера neocortex сумму около 35%. Разница между нейрона рассчитывает в начале появления заболевания болезнью Альцгеймера и возраста соответствием normals является весьма значимым и весьма очевидным. В более поздних стадиях заболевания случаях, есть мелкие, но все же существенное различие от возраста соответствием normals. Не все morphometrists согласны с этой позицией. Это было несколько лет спустя, что те же средства были использованы для анализа числа нейронов как функция нормального старения. Там было установлено, что ряд крупных нейронов постепенно уменьшается, однако число мелких нейронов увеличилось примерно в равной степени. Поэтому было решено, что крупные нейроны были сокращается, а не теряется, так как в AD. Все эти данные все еще обсуждаются, по крайней мере одна группа даже заявив, что нет потерь в нейрон болезнью Альцгеймера болезнь. Простой микроскопический анализ вариант, даже без подсчетов, как представляется, опровергают это последнее место.

В 1976 и начале 1977 года три neuropharmacologic документы были опубликованы почти одновременно в Великобритании, которые в совокупности значительно увеличился интерес к расследованию AD. Все свидетельствует о весьма значительных льгот холина acetyltransferase, тем самым доказать, что cholinergic система особенно уязвима в этой болезни. Вскоре после этого, Уайтхоусе и др.. показали, что нейроны в базальная ядро Мейнерт, основным источником появление и hippocampal cholinergic прогнозы, были заметно уменьшилось количество и часто затрагиваемых tangles. Не задолго до других neurotransmitter недостатки были обнаружены и соответствующее нейронов потери продемонстрировали, как, например, центром ceruleus в отношении norepinephrine и спинной raphe связанных с уменьшились серотонина. Transmitter недостатки в болезни, вероятно, вызванный потерей в нейроны, в которых частности молекулы происходит синтез.

Серебряный пятна с болезнью Альцгеймера neocortex отображения всей видимости сломанной neuritic процессов, и это было признано в течение нескольких десятилетий. Было в 1987, что Ковалл и Косик признали, что эти фрагменты являются аномальные dendritic процессов. Они призвали neuropil резьбы, и было установлено, что они содержат тот же hyperphosphorylated Испытание который является основным компонентом парных спиральных волокон.

Уже давно известно, что hippocampal пирамиды очень чувствительны к tangle формирования. Значение этих поражений в entorhinal вариант сравнительно недавно подчеркнул, сначала выводы Hyman и др.. , А совсем недавно усилиями Браак. Hyman показало, что смерть entorhinal слоя 2 нейронов путем tangle формирования приводит к потере в perforant путь в hippocampus. Болезнь в глубоких слоях в entorhinal вариант снижает efferent цели из hippocampus, которое является, таким образом, изолированным. Браак создала шесть этапов прогрессирование заболевания болезнью Альцгеймера, в значительной мере основываются на присутствие tangles. Большинство наблюдателей согласны с тем, что на раннем этапе включает несколько таких поражений в transentorhinal региона продления на второй стадии в entorhinal вариант, а затем все более hippocampal и neocortical районах путем этапе шесть. Эти этапы могут быть связаны с клиническими тяжести.

Synaptic терминалы только около микрон в диаметре и, следовательно, были перечислены лишь с появлением электронной микроскопии. Недавно immunocytochemistry и количественные оценки densitometry или confocal микроскопии внесли этот перечень более удобным. Эти методы в значительной степени зависят от присутствия synaptophysin, которая является неотъемлемой антигенных белков на мембрану из synaptic vesicles. В действительности, даже электронной микроскопии в значительной степени зависит от присутствия этих vesicles признания в presynaptic bouton, хотя старая ультраструктурные метод использовал phosphotungstic кислоты реакция на postsynaptic утолщение. Все методы согласны, что есть значительные потери synaptic терминалов в AD вариант. Это изменение коррелирует более решительно с ante-mortem в психометрических данных, чем любые другие морфологические или биохимические изыскания. Потеря синапсов пропорционально больше, чем гибель нейронов клетки органов, и поэтому можно сделать вывод, что синапсов теряются до клеток тела. Такая последовательность вполне может быть результатом дефицита axoplasmic поток, как это было впервые предложено на других основаниях в 1967. Существует доказательств того, что нейронов microtubules которые дестабилизировали потому apolipoprotein E - 4 вместо E - 3 оставляет Испытание белка обычно обязаны microtubules доступ к избыточной phosphorylation. Неадекватность в microtubule транспорта механизма приведет к ослаблению axoplasmic потока ли фосфорилированные Испытание состоит в парных спиральных волокон или просто в решения, а не обязан tubules. Уменьшилась axoplasmic потока приведет к dystrophic изменений в neurites и потери в synaptic терминалов. Это разрушение синапсов равносильно потере нормального подключения познания, на которых основывается.

Изменения претерпели в мозге в процессе нормального старения объяснить, по крайней мере в значительной части, различия между раннего начала н.э. и на поздних стадиях заболевания форме. У старшего нормальный мозг потерял синапсов и усохших или потеряли пирамиды нейронов. Это все еще нормальные пожилые мозг, таким образом, ближе к минимального порога подключения, где признаки деменции, как только сравнительно мало дальнейших потерь в результате болезней.

С середины 1980 - х годов и изоляции и последовательность β - amyloid на Гленнер, 6 большинства лабораторных исследований по болезнью Альцгеймера болезнь в центре этой peptide и их прекурсоров белка APP. Этот протеин в больших и трофических и токсичных epitopes оставляя возможность того, что filamentous amyloid является лишь наблюдателем или маркером. Другой еще недоказанных, возможно, что intraneuronal amyloid или amyloid собрались почти invisibly на synapse ведет к разрушению последнего и, в конечном счете клеток самого органа. Трансгенный мыши моделей использования мутаций в amyloid генов с различными promotors являются на данный момент становится несколько ближе к их сходство с человеческой болезни.

Моделирование экспериментов, будь то спонтанно в нечеловеческих приматов, или трансгенных манипуляций мышей, почти всегда пытается имитировать морфологические изменения в болезни человека. Поскольку в настоящее время признается, что утрата синапсов в neuropil является конечной причиной слабоумия, полезной модели должен представить это изменение. Морфология и morphometry остаются важными методами в этой связи, а также для дальнейшего общего понимания с болезнью Альцгеймера в патофизиологии болезни.