Um history da morfologia da doença de Alzheimer`s

Em 1906 o pathologist/psychiatrist Alois Alzheimer relatou a um grupo de psychiatrists alemães a história de uma mulher 55-year-old que morressem após diversos anos do dementia progressivo, e em o de quem cérebro encontrasse chapas senile e o tangles neurofibrillary. Alzheimer tinha aplicado manchas de prata recentemente descobertas ao tecido a fim delinear mais melhor estes lesions microscópicos. As chapas tinham sido vistas previamente, presumably com manchas do aniline, mas não na associação com dementia, quando o tangles cortical não tinha sido descrito previamente. A cabeça do departamento’de Alzheimer s em Munich era Emil Kraepelin, que era naquele tempo uma figura dominante no psychiatry europeu, e que promoveu ansiosamente a noção da doença psychiatric que está sendo baseada no cérebro orgânico muda. Kraepelin aplicou o nome’de Alzheimer s ao syndrome recentemente descrito do tangles do dementiaplaques- na oitava edição de seu texto importante Psychiatrie em 1910.

Os dois lesions, isto é, o tangle neurofibrillary do intraneuronal e a chapa do neuropil, são considerados ainda como os marcadores diagnósticos os mais importantes e por a maioria de investigators como sendo os elementos os mais importantes no pathogenesis do dementia. Os componentes destes lesions não foram verificados até a aplicação do microscopy de elétron nos 1960s adiantados, mais de 50 anos subseqüente à descrição’microscópica da luz de Alzheimer s primeiro.

Durante esse meio século, entretanto, diversos findings importantes foram adicionados ao retrato e a nossa compreensão. Em 1911, Simchowicz relatou a presença de corpos granulovacuolar nos neurônios pyramidal hippocampal e ocasionalmente nos neurônios do núcleo basal de Meynert. São muito raros em outra parte, e seu significado é ainda desconhecido. Em 1927, o Divry belga reconheceu que mais ou menos material amorfo no núcleo da chapa é amyloid. Esta proteína fibrillar anormal, que é sabida agora para ser derivada de uma proteína grande normal do precursor, é acreditada atualmente por muitos investigators para ser o fator pathogenetic principal. Scholtz reconheceu o amyloid nas embarcações de sangue cortical e meningeal em 1938, e era a última posição que deu a Glenner a oportunidade de isolar e arranjar em seqüência o peptide amyloid uns 45 anos mais tarde. Na altura de meu primeiro interesse na doença’de Alzheimer s em 1959, havia uma atividade epidemiologic, clínica, ou investigative muito pouco atual no campo. Que a maioria de casos do dementia senile eram devido à doença’de Alzheimer s não foi reconhecido antes do livro’ de Corsellis 1962. Em Saul 1959 Korey, que era chefe do neurology e um neurochemist bem treinado na faculdade de Einstein da medicina, e Robert Terry decidiu-se estudar a doença que utiliza o tecido do biopsy do cérebro, não porque a importância clínica do disorder nos foi sabida, mas rather porque o problema pareceu ser acessível a nossa tecnologia. Aquele era o caso no sentido que a doença era fatal e assim o procedimento do biopsy poderia fazer relativamente pouco dano mesmo em mais mau. Em segundo, as mudanças eram difusas de modo que o neurosurgeon pudesse remover uma parcela pequena (mais menos de 1 grama) de toda a “região” silenciosa do neocortex e pudesse o esperar conter lesions. Em terceiro lugar, teve mudanças histologic distintivas tais que um diagnóstico histopathologic poderia ser feito. Um neurosurgeon grande, leo M. Davidoff, executado sobre os biopsies uma meia dúzia cortical em Einstein dentro do primeiro poucos anos, e nenhuns destes pacientes teve todas as dificuldades post-operative.

O tangles foi encontrado fàcilmente com o microscópio de elétron, e revelado para ser as fibras curiosas, torcidas compostas que Kidd, trabalhando simultaneamente no hospital de Maida Vale com o McMenemy em Londres, relatou corretamente como os filamentos helicoidais emparelhados (PHF), mas que nós no pensamento de New York éramos tubules torcidos. Em nenhum caso, não pareceram ser idênticos aos neurofilaments normais embora as dimensões fossem mais ou menos idênticas. Similarmente, pareceram não ter a mesma densidade do elétron que os neurotubules, que, no fato, foram preservados rather mal nos fixatives disponíveis naquele tempo. PHF são sabidos agora para ser compostos pela maior parte de hyperphosphorylated a proteína do tau, e este processo do phosphorylation anormal joga indubitàvelmente um papel principal no pathogenesis total do ANÚNCIO. As estruturas torcidas do tangle não são aceitadas universal como PHF. Uma fita torcida lisa tem sido sugerida recentemente pelo microscopy atômico da força. As chapas senile eram muito mais difíceis de identificar e delinear naqueles dias adiantados. Nós determinamos finalmente aquele no centro destes lesions esféricos éramos pacotes mais ou mais menos compactos dos filamentos que representam fibras amyloid. Cercando os eram grupos de unmyelinated os processos neuronal, muitos de que distended e contiveram PHF idêntico àqueles do tangle. Muitos destes neurites terminaram nos boutons presynaptic que também foram ampliados e contiveram muitos mitochondria degenerating e corpos densos, as.well.as conjuntos dos vesicles synaptic. A abertura synaptic e o terminal postsynaptic eram geralmente normais. A maioria dos neurites dystrophic eram, conseqüentemente, axonal. O perikarya de Astrocytic é encontrado frequentemente na periferia da chapa com seus processos filamento-enchidos que infiltrating o lesion. Microglia está também freqüentemente atual e em torno da chapa. Estas pilhas frequentemente são recortadas profundamente perto dedo-como projeções de pacotes amyloid. Foi determinado subseqüentemente por outro que no normal envelhecer os neurites da chapa, embora dystrophic, não conteve PHF. Nas pessoas idosas normais pode haver um grande número chapas, mas poucas ou nenhum tangles perikaryal no cortex; na ausência do tangles, PHF não devem ser encontrados nas chapas. Estes lesions no envelhecimento normal contêm o mesmo amyloid (β- proteína) que as chapas da doença.

A maioria de investigators atuais não puderam encontrar uma correlação significativa entre a concentração das chapas e a severidade do dementia, no contraste ao relatório do blessed, ao Tomlinson e ao Roth mais adiantados, muito influential. O burden amyloid não parece ser a causa do dementia.

Para adicionar uma confusão mais adicional, alguns casos da doença clìnica típica’de Alzheimer s são encontrados para ter chapas em uma concentração consistente com a doença mas sem o tangles no neocortex. PHF estão atuais, entretanto, no entorhinal e em regiões hippocampal. Aproximadamente dois em terceiro lugar destes encaixotam plaqueonly corpos de Lewy da exposição no neocortex, e esta última situação veio ser chamada “o variant do corpo de Lewy”. Entretanto, há ainda uns números significativos das pessoas idosas demented os pacientes que têm muitas chapas no neocortex, sem tangles neocortical, ou corpos de Lewy. Alguns anos após o microscopy de elétron original, as chapas muito similares àquelas do ser humano foram encontradas em primatas envelhecidos de diversas espécies e em cães velhos. Estes lesions diferiram do ser humano somente que os neurites dystrophic não contiveram filamentos helicoidais emparelhados. O tangles neuronal é ausente. O amyloid nos núcleos da chapa reagiu com os antibodies preparados do amyloid humano. O cão e o macaco transformaram-se assim os primeiros modelos animais disponíveis da doença, mas não é inteiramente satisfatório que não é conveniente para o trabalho do laboratório e que ambos falta o tangles neurofibrillary. O alumínio veio acima nesta consideração quando nós encontramos que os coelhos trataram intracisternally com os sais de alumínio desenvolveram massas fibrillar em determinados grupos neuronal. Os estudos ultrastructural, entretanto, revelaram que estas fibras eram idênticas aos neurofilaments normais, e as análises químicas subseqüentes furam esta para fora. PHF são completamente diferentes. Não obstante, isto que encontra a pesquisa estimulada sobre o relacionamento do alumínio à doença’de Alzheimer s, e à esta edição não foi estabelecido ainda.

A contagem da pilha foi facilitada extremamente pelo desenvolvimento da análise de imagem computarizada. A imagem requer a edição manual considerável por causa de aglomerar-se freqüente das pilhas, e o elimination necessário de pilhas e de artifacts vascular. A técnica demonstrou a perda principal prevista dos neurônios grandes no neocortex de Alzheimer que atinge aproximadamente 35%. A diferença entre o neurônio conta na doença adiantada de Alzheimer’s do início e os normals age-matched são altamente significativos e muito óbvios. Nos exemplos mais comuns do tarde-início, há uma diferença menor mas ainda significativa dos normals age-matched. Não todos os morphometrists concordam com esta posição. Era alguns anos mais tarde que os mesmos instrumentos estiveram usados para a análise de números do neurônio em função do envelhecimento normal. Lá encontrou-se que o número dos neurônios grandes diminuiu progressivamente, mas o número dos neurônios pequenos foi aumentado aproximadamente ingualmente. Concliu-se conseqüentemente que os neurônios grandes eram shrinking, melhor que foi perdido como no ANÚNCIO. Todos estes dados são debatidos ainda, com ao menos o um grupo uniforme indicando que não há nenhuma perda do neurônio na doença’de Alzheimer s. A examinação microscópica simples do cortex, uniforme sem contagens, pareceria belie esta última posição.

Em 1976 e cedo em 1977, três papéis neuropharmacologic foram publicados quase simultaneamente em Grâ Bretanha que junto aumentou enormemente o interesse investigative no ANÚNCIO. Todos demonstraram um diminution altamente significativo do acetyltransferase do choline, provando desse modo que o sistema cholinergic era particularmente vulnerável na doença. Logo depois disso, Whitehouse et o al. mostraram que os neurônios do núcleo basal de Meynert, a fonte principal de projeções cholinergic cortical e hippocampal, estiveram diminuídos marcada no número e afetados freqüentemente pelo tangles. Não foi perdas neuronal longas antes que outras deficiências do neurotransmitter estiveram encontradas, e correspondentes demonstradas, as, para o exemplo, o ceruleus do locus com respeito ao norepinephrine e o raphe dorsal associado com o serotonin diminuído. As deficiências do transmissor na doença são causadas provavelmente pela perda dos neurônios em que a molécula particular synthesized.

As manchas de prata do neocortex de Alzheimer indicam processos neuritic aparentemente quebrados, e esta foi reconhecida por diversas décadas. Realizava-se em 1987 que Kowall e Kosik reconheceram que estes fragmentos são processos dendritic anormais. Estes são chamados linhas do neuropil, e foram encontradas para conter o mesmo hyperphosphorylated o tau que é o componente principal de filamentos helicoidais emparelhados.

Tem-se sabido por muito tempo que as pirâmides hippocampal são muito suscetíveis à formação do tangle. O significado destes lesions no cortex do entorhinal foi emfatizado relativamente recentemente, primeiramente pelos findings de Hyman et de al., e mais recentemente por aqueles de Braak. Hyman mostrou que a morte dos neurônios da camada 2 do entorhinal por a formação do tangle conduz à perda do pathway perforant no hippocampus. A doença em umas camadas mais profundas do cortex do entorhinal diminui o alvo efferent do hippocampus, que próprio é isolado assim. Braak estabeleceu seis estágios na progressão da doença’de Alzheimer s, baseada pela maior parte na presença do tangles. A maioria de observadores concordam que o estágio o mais adiantado envolve alguns tais lesions na região do transentorhinal que estende no segundo estágio no cortex do entorhinal e que aumenta então em áreas hippocampal e neocortical através do estágio seis. Estes estágios podem ser correlacionados com a severidade clínica.

Os terminais synaptic são somente aproximadamente um mícron no diâmetro e conseqüentemente enumerated somente desde o advent do microscopy de elétron. Avaliação mais recentemente, mais immunocytochemistry e sua quantitative pelo densitometry ou pelo microscopy confocal fêz esta enumeração mais conveniente. Estas últimas técnicas dependem pela maior parte da presença do synaptophysin, que é uma integral antigenic da proteína à membrana dos vesicles synaptic. No fato, mesmo o microscopy de elétron foi pela maior parte dependente da presença destes vesicles para o recognition do bouton presynaptic, embora um método ultrastructural mais velho utilizasse a reação ácida phosphotungstic no thickening postsynaptic. Todos os métodos concordam que há uma perda significativa de terminais synaptic no cortex do ANÚNCIO. Esta mudança correlaciona mais fortemente com os dados psychometric ante-mortem do que todo o outro encontrar morphologic ou biochemical. A perda das sinapses é proporcional mais grande do que a perda de corpos neuronal da pilha, e assim que se pode infer que as sinapses estão perdidas antes do corpo da pilha. Tal seqüência pôde jorrar seja o resultado do fluxo axoplasmic deficient, como foi sugerido primeiramente em outras terras em 1967. Há uma evidência que indica que os microtubules neuronal destabilized porque o apolipoprotein E-4 em vez de E-3 sae da proteína do tau limitada normalmente aos microtubules acessíveis ao phosphorylation anormal. O inadequacy do mecanismo do transporte do microtubule conduziria ao fluxo axoplasmic diminuído se o tau phosphorylated está dado forma em filamentos helicoidais emparelhados ou está simplesmente atual na solução melhor que no limite aos tubules. O fluxo axoplasmic diminuído conduziria às mudanças dystrophic nos neurites e à perda dos terminais synaptic. Essa destruição das sinapses é tantamount a uma perda do connectivity normal em que a cognição é baseada.

As mudanças submetidas pelo cérebro no processo do envelhecimento normal explicam, ao menos na parte principal, as diferenças entre o ANÚNCIO do cedo-início e o formulário do tarde-início. O cérebro normal mais velho perdeu sinapses e encolheu ou perdeu os neurônios pyramidal. Este cérebro mais velho normal imóvel é, conseqüentemente, mais perto de um ponto inicial do connectivity mínimo onde os sinais do dementia apareceriam com somente relativamente pouca perda mais adicional devido à doença.

Desde os 1980s mid e a isolação e arranjar em seqüência de β- amyloid por Glenner, 6 que a maioria da pesquisa do laboratório sobre a doença’de Alzheimer s se centrou neste peptide e em sua proteína APP do precursor. Esta proteína grande tem os epitopes trophic e tóxicos que saem da possibilidade que o amyloid filamentous é mas de um bystander ou o marcador. Uma outra possibilidade unproven imóvel é esse amyloid do intraneuronal ou o amyloid recolhido quase invisìvel na sinapse conduz à destruição corpo próprio do último e finalmente da pilha. Os modelos do rato de Transgenic que utilizam mutations do gene amyloid com uma variedade dos promotors realizam-se neste tempo que torna-se um tanto mais perto em sua semelhança à doença humana.

Modelando experiências, seja elas espontâneas no primata subhuman ou as manipulações transgenic dos ratos, são tentam quase sempre imitar as mudanças morphologic da doença humana. Desde que se aceita agora que a perda das sinapses no neuropil é a causa final do dementia, um modelo útil deve apresentar esta mudança. A morfologia e morphometry remanescem técnicas importantes nesta consideração assim como à compreensão geral mais adicional do pathophysiology da doença’de Alzheimer s.

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