Una storia di morfologia della malattia di Alzheimer`s

In 1906 il pathologist/psychiatrist Alois Alzheimer ha segnalato ad un gruppo degli psychiatrists tedeschi la storia di una donna 55-year-old che è morto dopo parecchi anni di demenza progressiva ed in il di chi cervello aveva trovato sia le piastre senile che il groviglio neurofibrillary. Alzheimer aveva applicato le macchie d'argento recentemente scoperte al tessuto per delineare più meglio queste lesioni microscopiche. Le piastre precedentemente erano state viste, presumibilmente con le macchie dell'anilina, ma non in collaborazione con demenza, mentre il groviglio corticale precedentemente non era stato descritto. Il capo del reparto’di Alzheimer s a Monaco di Baviera era Emil Kraepelin, che allora era una figura dominante in psichiatria europea e che ha promosso ardentemente la nozione della malattia psichiatrica che è basata sul cervello organico cambia. Kraepelin ha applicato il nome’di Alzheimer s alla sindrome recentemente descritta di groviglio del dementiaplaques- nell'ottava edizione del suo testo importante Psychiatrie in 1910.

Le due lesioni, cioè, il groviglio neurofibrillary di intraneuronal e la piastra del neuropil, ancora sono considerare come gli indicatori diagnostici più importanti e dalla maggior parte dei ricercatori come essendo gli elementi più importanti nella patogenesi di demenza. I componenti di queste lesioni non sono stati accertati di fino all'applicazione di microscopia elettronica nell'inizio degli anni 60, successivo più di 50 anni alla descrizione’fotomicroscopica di Alzheimer la s prima.

Durante quel mezzo secolo, tuttavia, parecchi risultati importanti sono stati aggiunti all'immagine ed alla nostra comprensione. In 1911, Simchowicz ha segnalato la presenza degli enti granulovacuolar in neuroni pyramidal hippocampal ed occasionalmente in neuroni del nucleo basale di Meynert. Sono molto rari altrove e la loro importanza è ancora sconosciuto. In 1927, il Divry belga ha riconosciuto che più o meno materiale amorfo nel nucleo della piastra è amyloid. Questa proteina fibrillare anormale, che ora è conosciuta per essere derivata da una grande proteina normale del precursore, attualmente si crede da molti ricercatori per essere il fattore pathogenetic principale. Scholtz ha riconosciuto l'amiloide nei vasi sanguigni corticali e meningei in 1938 ed era la posizione posteriore che ha dato a Glenner l'occasione isolare ed ordinare il peptide in serie amyloid circa 45 anni più successivamente. Ai tempi del mio primo interesse nella malattia’di Alzheimer s in 1959, ci era attività epidemiologica, clinica, o investigativa pochissimo corrente nel campo. Che la maggior parte dei casi di demenza senile erano dovuto la malattia’di Alzheimer s non è stato riconosciuto prima del libro’ di Corsellis 1962. In Saul 1959 Korey, che era capo della neurologia e un neurochemist ben educato all'università di Einstein della medicina e Robert Terry ha deciso studiare la malattia che utilizza il tessuto di biopsia del cervello, non perché l'importanza clinica del disordine è stata conosciuta a noi, ma piuttosto perché il problema ha sembrato essere accessibile alla nostra tecnologia. Quello era il caso nel senso che la malattia era mortale e la procedura di biopsia potrebbe fare così relativamente poco danno anche a più difettoso. In secondo luogo, i cambiamenti erano diffusi in modo che il neurochirurgo potesse rimuovere una piccola parte (meno di 1 grammo) da tutta la “regione” silenziosa del neocortex e potesse invitare per contenere le lesioni. In terzo luogo, ha avuto cambiamenti istologici distintivi tali che una diagnosi istopatologica potrebbe essere fatta. Un neurochirurgo grande, il leo M. Davidoff, effettuato circa le biopsie corticali un dozzina mezzo a Einstein all'interno degli anni primissimi e di nessun di questi pazienti ha avuto tutte le difficoltà postoperatorie.

Il groviglio è stato trovato facilmente con il microscopio elettronico ed è stato rivelato per essere fibre curiose e torte composte che Kidd, funzionante simultaneamente all'ospedale di Maida Vale con McMenemy a Londra, ha segnalato correttamente come filamenti elicoidali accoppiati (PHF), ma che nel pensiero de New York eravamo tubules torti. In alcun caso, non sono sembrato essere identici ai neurofilaments normali anche se le dimensioni erano quasi uguale. Similmente, sono sembrato non avere la stessa densità dell'elettrone di neurotubules, che, infatti, sono stati conservati piuttosto male allora nei fissativi disponibili. PHF ora sono conosciuti per comporrsi in gran parte di hyperphosphorylated la proteina di tau e questo processo di fosforilazione anormale svolge indubbiamente un ruolo importante nella patogenesi generale dell'ANNUNCIO. Le strutture torte del groviglio non sono accettate universalmente come PHF. Un nastro torto piano recentemente è stato suggerito da microscopia atomica della forza. Le piastre senile erano molto più difficili da identificare e delineare in quei giorni in anticipo. Infine abbiamo determinato quello al centro di queste lesioni sferiche eravamo pacchi dei filamenti più o meno compatti che rappresentano le fibre amyloid. Circondandole erano gruppi di unmyelinated i processi di un neurone, molti di cui sono stati dilatati e contenuto PHF identico a quelli del groviglio. Molti di questi neurites sono terminato in boutons presinaptici che inoltre sono stati ingranditi e contenuto molti mitocondri di degenerazione e corpi densi, così come le serie di ingranaggi delle vescicole sinaptiche. Lo spacco sinaptico ed il terminale postsynaptic erano solitamente normali. La maggior parte dei neurites dystrophic erano, quindi, axonal. Il perikarya di Astrocytic è trovato spesso sulla periferia della piastra con i loro processi filamento-riempiti che si infiltrano nella lesione. Microglia è frequentemente inoltre presente in ed intorno alla piastra. Queste cellule spesso profondamente sono rientrate vicino barretta-come le proiezioni dei pacchi amyloid. Successivamente è stato determinato da altri che nel normale invecchiare i neurites della piastra, anche se dystrophic, non contenesse PHF. Negli anziani normali ci può essere tantissime piastre, ma poche o nessun groviglio perikaryal nella corteccia; in assenza di groviglio, PHF non devono essere trovati nelle piastre. Queste lesioni nell'invecchiamento normale contengono lo stesso amiloide (β- proteina) di le piastre della malattia.

La maggior parte dei ricercatori correnti non hanno potuti trovare una correlazione significativa fra la concentrazione delle piastre e la severità della demenza, contrariamente al rapporto del benedetto di, al Tomlinson ed al Roth più iniziali e molto influenti. La difficoltà amyloid non sembra essere la causa di demenza.

Per aggiungere ulteriore confusione, alcuni casi della malattia clinicamente tipica’di Alzheimer s sono trovati per avere piastre in una concentrazione costante con la malattia ma senza groviglio nel neocortex. PHF sono presenti, tuttavia, in entorhinal e nelle regioni hippocampal. Circa due terzo di questi plaqueonly mette i corpi di Lewy dell'esposizione nel neocortex e questa situazione posteriore è venuto essere denominata “la variante del corpo di Lewy”. Tuttavia, ci sono ancora numeri significativi di anziani demented i pazienti che hanno molte piastre nel neocortex, senza groviglio neocortical, o corpi di Lewy. Alcuni anni dopo la microscopia elettronica originale, le piastre molto simili a quelle dell'essere umano sono state trovate in primati invecchiati di parecchie specie ed in vecchi cani. Queste lesioni hanno differito da soltanto dall'essere umano in quanto i neurites dystrophic non hanno contenuto i filamenti elicoidali accoppiati. Il groviglio di un neurone è assente. L'amiloide nei nuclei della piastra ha reagito con gli anticorpi preparati da amiloide umano. Il cane e la scimmia si sono transformati in così nei primi modelli animali disponibili della malattia, ma non sono interamente soddisfacenti in quanto non sono convenienti per il lavoro del laboratorio e che entrambi difettano del groviglio neurofibrillary. L'alluminio è venuto in su a questo proposito quando abbiamo trovato che i conigli hanno trattato intracisternally con i sali di alluminio hanno sviluppato le masse fibrillari nei gruppi di un neurone sicuri. Gli studi ultrastrutturali, tuttavia, hanno rivelato che queste fibre erano identiche ai neurofilaments normali e le analisi chimiche successive alesano questa fuori. PHF sono abbastanza differenti. Tuttavia, questo che trova la ricerca stimolata sul rapporto tra alluminio e la malattia’di Alzheimer s e questa edizione ancora non è stato depositato.

Il conteggio delle cellule notevolmente è stato facilitato tramite lo sviluppo di analisi di immagine automatizzata. L'immagine richiede la pubblicazione manuale considerevole a causa ammucchiatura di frequente delle cellule e l'eliminazione necessaria delle cellule e dei manufatti vascolari. La tecnica ha dimostrato la perdita principale prevista di grandi neuroni nel neocortex di Alzheimer che ammonta a circa 35%. La differenza fra il neurone conta nella malattia precoce di Alzheimer’s di inizio ed i normals di pari età è altamente significativi e molto evidenti. Nei casi più comuni di in ritardo-inizio, ci è una più piccola ma ancora differenza significativa dai normals di pari età. Non tutti i morphometrists accosentono con questa posizione. Era alcuni anni più tardi che gli stessi strumenti sono stati utilizzati per analisi dei numeri del neurone in funzione di invecchiamento normale. Là è stato trovato che il numero di grandi neuroni è diminuito progressivamente, ma il numero di piccoli neuroni è aumentato circa ugualmente. Quindi è stato concluso che i grandi neuroni erano shrinking, piuttosto che è stato perso come in ANNUNCIO. Tutti questi dati ancora sono dibattuti, con almeno un dichiarare uniforme del gruppo che non ci è perdita del neurone nella malattia’di Alzheimer s. L'esame al microscopio semplice della corteccia, anche senza conteggi, sembrerebbe belie questa ultima posizione.

In 1976 ed all'inizio del in 1977, tre carte neuropharmacologic sono state pubblicate quasi simultaneamente in Gran-Bretagna che enormemente ha aumentato insieme l'interesse investigativo in ANNUNCIO. Tutti hanno dimostrato una diminuzione altamente significativa dell'acetiltransferasi della colina, quindi dimostrante che il sistema colinergico era particolarmente vulnerabile nella malattia. Presto da allora in poi, Whitehouse ed altri hanno indicato che i neuroni del nucleo basale di Meynert, la fonte principale delle proiezioni colinergiche corticali e hippocampal, contrassegnato sono stati diminuiti nel numero e frequentemente sono stati influenzati da groviglio. Non era molto prima che altre mancanze del neurotrasmettitore fossero trovate e le perdite di un neurone corrispondenti hanno dimostrato, asse, per esempio, il ceruleus di luogo rispetto a norepinephrine ed il raphe dorsale connesso con serotonina diminuita. Le mancanze del trasmettitore nella malattia probabilmente sono causate dalla perdita dei neuroni in cui la molecola particolare è sintetizzata.

Le macchie d'argento del neocortex di Alzheimer visualizzano i processi neuritic apparentemente rotti e questa è stata riconosciuta per parecchie decadi. Aveva luogo in 1987 che Kowall e Kosik hanno riconosciuto che questi frammenti sono processi dendritic anormali. Questi sono denominati filetti del neuropil e sono state trovate per contenere lo stesso hyperphosphorylated il tau che è il componente principale dei filamenti elicoidali accoppiati.

Lungamente è stato conosciuto che le piramidi hippocampal sono molto suscettibili di formazione di groviglio. L'importanza di queste lesioni nella corteccia di entorhinal relativamente recentemente è stata data risalto a, in primo luogo dai risultati di Hyman ed altri e più recentemente da quelle di Braak. Hyman ha indicato che la morte dei neuroni di strato 2 di entorhinal via formazione di groviglio conduce a perdita della via perforant nel hippocampus. La malattia negli strati più profondi della corteccia di entorhinal diminue l'obiettivo efferente dal hippocampus, che in se è isolato così. Braak ha stabilito sei fasi nella progressione della malattia’di Alzheimer s, basata in gran parte sulla presenza di groviglio. La maggior parte dei osservatori accosentono che la fase più iniziale coinvolge alcune tali lesioni nella regione di transentorhinal che si estende nella seconda fase nella corteccia di entorhinal ed allora che aumenta di zone hippocampal e neocortical attraverso la fase sei. Queste fasi possono essere correlate con la severità clinica.

I terminali sinaptici sono soltanto circa un micron di diametro e quindi sono stati enumerati soltanto dall'avvenimento di microscopia elettronica. Valutazione la più recentemente, più immunocytochemistry e relativa quantitativa dalla densimetria o da microscopia confocal ha reso questa enumerazione più conveniente. Queste tecniche posteriori dipendono in gran parte dalla presenza dello synaptophysin, che è un integrale antigenico della proteina alla membrana delle vescicole sinaptiche. Infatti, persino la microscopia elettronica è dipesa in gran parte dalla presenza di queste vescicole per riconoscimento del bouton presinaptico, anche se un più vecchio metodo ultrastrutturale ha utilizzato la reazione acida fosfotungstica sull'ispessimento postsynaptic. Tutti i metodi accosentono che ci è una perdita significativa dei terminali sinaptici nella corteccia dell'ANNUNCIO. Questo cambiamento correla più fortemente con i dati psicometrici ante mortem di qualunque altra individuazione morphologic o biochimica. La perdita delle sinapsi è proporzionalmente più grande della perdita degli enti di un neurone delle cellule ed in modo da si può arguire che le sinapsi sono perse prima del corpo delle cellule. Una tal sequenza potrebbe scaturire è il risultato di flusso axoplasmic carente, come in primo luogo è stato suggerito per altri motivi in 1967. Ci è prova che indica che i microtubules di un neurone sono destabilizzati perché il apolipoprotein E-4 anziché E-3 lascia la proteina di tau limitata normalmente ai microtubules accessibili a fosforilazione anormale. La deficienza del meccanismo di trasporto del microtubule condurrebbe a flusso axoplasmic diminuito se il tau fosforilato è formato nei filamenti elicoidali accoppiati o è semplicemente presente in soluzione piuttosto che il limite ai tubules. Il flusso axoplasmic diminuito condurrebbe ai cambiamenti dystrophic nei neurites ed a perdita dei terminali sinaptici. Quella distruzione delle sinapsi è equivalente ad una perdita della connettività normale su cui la cognizione è basata.

I cambiamenti subiti dal cervello nel corso di invecchiamento normale spiegano, almeno nella parte principale, le differenze fra l'ANNUNCIO di presto-inizio e la forma di in ritardo-inizio. Il più vecchio cervello normale ha perso le sinapsi ed ha ristretto o ha perso i neuroni pyramidal. Questo più vecchio cervello normale ancora è, quindi, più vicino ad una soglia della connettività minima dove i segni di demenza comparirebbero con soltanto relativamente poca ulteriore perdita dovuto la malattia.

Dai metà di anni 80 e l'isolamento ed ordinare di β- amiloide da Glenner, 6 che la maggior parte di ricerca del laboratorio sulla malattia’di Alzheimer s ha concentrato su questo peptide e sulla relativa proteina APP del precursore. Questa grande proteina ha sia epitopes trofici che tossici che lasciano la possibilità che l'amiloide filamentoso è ma un bystander o l'indicatore. Un'altra possibilità indimostrata ancora è quell'amiloide di intraneuronal o l'amiloide riunito alla sinapsi conduce quasi invisibilmente a distruzione del corpo in se delle cellule infine e posteriore. I modelli del mouse di Transgenic che utilizzano le mutazioni del gene amyloid con una varietà di promotors hanno luogo attualmente che diventa piuttosto più vicino nella loro rassomiglianza alla malattia umana.

Modellando gli esperimenti, sia spontanei nel primate subhuman o le manipolazioni transgenic dei mouse, sono quasi sempre tenta di imitare i cambiamenti morphologic della malattia umana. Poiché ora è accettato che la perdita delle sinapsi nel neuropil è l'ultima causa di demenza, un modello utile deve presentare questo cambiamento. La morfologia e morphometry rimangono tecniche importanti a questo proposito come pure ad ulteriore comprensione generale della patofisiologia della malattia’di Alzheimer s.

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