Une histoire de la morphologie de la maladie d'Alzheimer`s

Dans 1906 le pathologist/psychiatrist Alois Alzheimer a rapporté à un groupe de psychiatres allemands l'histoire d'une femme 55-year-old qui est morte après plusieurs années de la démence progressive, et dans l'à qui cerveau il avait trouvé les plaques séniles et l'embrouillement neurofibrillary. Alzheimer avait appliqué les taches argentées nouvellement découvertes au tissu afin de tracer mieux ces lésions microscopiques. Des plaques avaient été précédemment vues, vraisemblablement avec des taches d'aniline, mais pas en association avec la démence, alors que l'embrouillement cortical n'avait pas été précédemment décrit. Le chef du département’d'Alzheimer s à Munich était Emil Kraepelin, qui était alors une figure dominante en psychiatrie européenne, et qui a ardemment favorisé la notion de la maladie psychiatrique étant basée sur le cerveau organique change. Kraepelin s'est appliqué le nom’d'Alzheimer s au syndrome nouvellement décrit de l'embrouillement de dementiaplaques- dans la huitième édition de son texte important Psychiatrie en 1910.

Les deux lésions, c.-à-d., l'embrouillement neurofibrillary d'intraneuronal et la plaque de neuropil, sont encore considérées comme marqueurs diagnostiques les plus importants et par la plupart des investigateurs comme étant les éléments les plus importants dans la pathogénie de la démence. Les composants de ces lésions n'ont pas été assurés jusqu'à l'application de la microscopie électronique au début des années 60, plus de 50 ans de suivant à la description’photomicroscopique d'Alzheimer s premier.

Pendant ce demi de siècle, cependant, plusieurs résultats importants ont été ajoutés à l'image et à notre arrangement. En 1911, Simchowicz a rapporté la présence des corps granulovacuolar dans des neurones pyramidaux hippocampal et de temps en temps dans des neurones du noyau basique de Meynert. Ils sont très rares ailleurs, et leur signification est toujours inconnu. En 1927, le Divry belge a identifié que plus ou moins de matériel amorphe dans le noyau de la plaque est amyloïde. Cette protéine fibrillaire anormale, qui est maintenant connue pour être dérivée d'une grande protéine normale de précurseur, est actuellement pensée par beaucoup d'investigateurs pour être le facteur pathogenetic principal. Scholtz a identifié l'amyloïde dans les vaisseaux sanguins corticaux et méningitiques en 1938, et c'était le dernier endroit qui a donné à Glenner l'occasion d'isoler et ordonnancer le peptide amyloïde environ 45 ans après. À l'heure de mon premier intérêt pour la maladie’d'Alzheimer s en 1959, il y avait activité épidémiologique, clinique, ou investigatrice très peu courante dans le domaine. Que la plupart des cas de la démence sénile étaient dus à la maladie’d'Alzheimer s n'a pas été reconnu avant le livre’ de Corsellis 1962. En Saul 1959 Korey, qui était chef de la neurologie et un neurochemist bien élevé à l'université d'Einstein de la médecine, et Robert Terry a décidé d'étudier la maladie utilisant le tissu de biopsie de cerveau, pas parce que l'importance clinique du désordre a été connue à nous, mais plutôt parce que le problème a semblé être accessible à notre technologie. C'était le cas dans le sens que la maladie était mortelle et le procédé de biopsie pourrait faire ainsi relativement peu de mal même à plus mauvais. En second lieu, les changements étaient diffus de sorte que le neurochirurgien ait pu enlever une petite partie (moins de 1 gramme) de n'importe quelle “région” silencieuse du neocortex et ait pu s'attendre à ce qu'il contienne des lésions. Troisièmement, il a eu les changements histologiques distinctifs tels qu'un diagnostic histopathologique pourrait être fait. Un grand neurochirurgien, Lion M. Davidoff, exécuté au sujet des biopsies demi de douzaine corticales chez Einstein dans les années premières, et aucune de ces patients a eu toutes les difficultés postopératoires.

L'embrouillement ont été facilement trouvés avec le microscope électronique, et ont été indiqués pour être des fibres curieuses et tordues composées que Kidd, fonctionnant simultanément à l'hôpital de Maida Vale avec McMenemy à Londres, a rapportées correctement en tant que filaments hélicoïdaux appareillés (PHF), mais qui nous dans la pensée de New York étions les tubules tordus. De toute façon, ils n'ont pas semblé être identiques aux neurofilaments normaux bien que les dimensions aient été à peu près identiques. De même, ils ont semblé ne pas avoir la même densité d'électron que les neurotubules, qui, en fait, plutôt ont été mal préservés dans les fixatifs disponibles alors. PHF sont maintenant connus pour se composer en grande partie de hyperphosphorylated la protéine de tau, et ce processus de phosphorylation anormale joue assurément un rôle important dans la pathogénie globale de l'ANNONCE. Les structures tordues de l'embrouillement ne sont pas universellement acceptées comme PHF. Un ruban tordu plat a été récemment suggéré par microscopie atomique de force. Il était beaucoup plus difficile identifier et tracer les plaques séniles en ces jours tôt. Nous avons finalement déterminé cela au centre de ces lésions sphériques étions les paquets de filaments plus ou moins compacts représentant les fibres amyloïdes. Les entourant étaient des groupes de unmyelinated les processus neuronaux, dont beaucoup ont été dilatés et ont contenu PHF identique à ceux de l'embrouillement. Plusieurs de ces neurites se sont terminés en boutons présynaptiques qui ont été également agrandis et ont contenu beaucoup de mitochondries de dégénération et corps denses, aussi bien que des faisceaux des vésicules synaptiques. L'espace synaptique et la borne postsynaptic étaient habituellement normaux. La plupart des neurites dystrophic étaient, donc, axonal. Le perikarya d'Astrocytic sont souvent trouvés sur la périphérie de la plaque avec leurs processus filament-remplis infiltrant la lésion. Microglia sont également fréquemment présent dans et autour de la plaque. Ces cellules souvent sont profondément dentelées près doigt-comme des projections des paquets amyloïdes. Il a été plus tard déterminé par d'autres que dans la normale le vieillissement des neurites de la plaque, bien que dystrophic, n'a pas contenu PHF. Dans les personnes âgées normales il peut y avoir un grand nombre de plaques, mais peu ou aucun embrouillement perikaryal dans le cortex ; en l'absence de l'embrouillement, PHF ne doivent pas être trouvés dans les plaques. Ces lésions dans le vieillissement normal contiennent la même amyloïde (β- protéine) que les plaques de la maladie.

La plupart de démuni courant d'investigateurs pu trouver une corrélation significative entre la concentration des plaques et la sévérité de la démence, contrairement au rapport de béni, au Tomlinson et au Roth plus tôt et très influents. Le fardeau amyloïde ne semble pas être la cause de la démence.

Pour ajouter davantage de confusion, quelques cas de la maladie médicalement typique’d'Alzheimer s s'avèrent pour avoir des plaques dans une concentration conformée à la maladie mais sans embrouillement dans le neocortex. PHF sont présents, cependant, dans l'entorhinal et les régions hippocampal. Environ deux tiers de ces derniers enferme plaqueonly des corps de Lewy d'affichage dans le neocortex, et cette dernière situation est venue pour s'appeler “la variante de corps de Lewy”. Cependant, il restent des nombres significatifs des vieux patients déments qui ont beaucoup de plaques dans le neocortex, sans embrouillement neocortical, ou corps de Lewy. Quelques années après la microscopie électronique originale, des plaques très semblables à ceux de l'humain ont été trouvées dans les primats âgés de plusieurs espèces et chez de vieux chiens. Ces lésions ont différé de l'humain seulement parce que les neurites dystrophic n'ont pas contenu les filaments hélicoïdaux appareillés. L'embrouillement neuronal sont absent. L'amyloïde dans les noyaux de plaque a réagi avec des anticorps préparés à partir de l'amyloïde humaine. Le chien et le singe sont ainsi devenus les premiers modèles animaux disponibles de la maladie, mais ils ne sont pas entièrement satisfaisants du fait ils ne sont pas commodes pour le travail de laboratoire et qu'ils tous les deux manquent de l'embrouillement neurofibrillary. L'aluminium a monté à cet égard quand nous avons constaté que les lapins ont traité intracisternally avec des sels d'aluminium ont développé les masses fibrillaires dans certains groupes neuronaux. Les études d'ultrastructure, cependant, ont indiqué que ces fibres étaient identiques aux neurofilaments normaux, et les analyses chimiques suivantes alèsent ceci dehors. PHF sont tout à fait différents. Néanmoins, ceci trouvant la recherche stimulée sur la relation de l'aluminium à la maladie’d'Alzheimer s, et à cette issue n'a pas été encore arrangé.

Le compte de cellules a été considérablement facilité par le développement de l'analyse d'image automatisée. L'image exige l'édition manuelle considérable en raison du encombrement fréquent des cellules, et l'élimination nécessaire des cellules et des objets façonnés vasculaires. La technique a démontré la perte principale prévue de grands neurones dans le neocortex d'Alzheimer s'élevant environ à 35%. La différence entre le neurone compte dans la première maladie d'Alzheimer’s de début et les normals d'âge comparable est fortement significatif et très évident. Dans les cas plus communs de tard-début, il y a une plus petite mais encore significative différence des normals d'âge comparable. Non tous les morphometrists sont conformes à cette position. C'était quelques ans après que les mêmes instruments ont été utilisés pour l'analyse des nombres de neurone en fonction du vieillissement normal. Là on l'a constaté que le nombre de grands neurones a progressivement diminué, mais le nombre de petits neurones a été augmenté environ également. On l'a donc conclu que les grands neurones étaient craintifs, plutôt que d'a été perdu comme dans l'ANNONCE. Toutes ces données sont encore discutées, avec au moins un groupe égal déclarant qu'il n'y a aucune perte de neurone dans la maladie’d'Alzheimer s. L'examen au microscope simple du cortex, même sans comptes, semblerait démonter cette dernière position.

En 1976 et début 1977, trois papiers neuropharmacologic ont été édités presque simultanément en Grande-Bretagne qui ensemble a énormément augmenté l'intérêt investigateur pour l'ANNONCE. Tous ont démontré une diminution fortement significative d'acétyltransférase de choline, montrant de ce fait que le système cholinergique était particulièrement vulnérable dans la maladie. Bientôt ensuite, Whitehouse et autres ont prouvé que des neurones du noyau basique de Meynert, la source principale des projections cholinergiques corticales et hippocampal, ont été nettement diminués en nombre et ont été fréquemment affectés par embrouillement. Il n'était pas longtemps avant que d'autres insuffisances de neurotransmetteur ont été trouvées, et les pertes neuronales correspondantes démontrées, l'as, par exemple, le ceruleus de lieu en vue de la nopépinéphrine et le raphe dorsal lié à la sérotonine diminuée. Des insuffisances d'émetteur dans la maladie sont probablement provoquées par la perte des neurones en lesquels la molécule particulière est synthétisée.

Les taches argentées du neocortex d'Alzheimer montrent des processus neuritic apparent cassés, et ceci a été identifié pendant plusieurs décennies. Il avait lieu en 1987 que Kowall et Kosik ont identifié que ces fragments sont des processus dendritiques anormaux. Ceux-ci s'appellent les fils de neuropil, et ils se sont avérés pour contenir la même chose hyperphosphorylated le tau qui est le composant principal des filaments hélicoïdaux appareillés.

On l'a longtemps su que les pyramides hippocampal sont très susceptibles de la formation d'embrouillement. La signification de ces lésions dans le cortex d'entorhinal a été relativement récemment soulignée, d'abord par les résultats de Hyman et autres, et plus récemment par ceux de Braak. Hyman a prouvé que la mort des neurones de la couche 2 d'entorhinal par la formation d'embrouillement mène à la perte de la voie perforant dans le hippocampe. La maladie dans des couches plus profondes du cortex d'entorhinal diminue la cible efférente du hippocampe, que lui-même est ainsi isolé. Braak a établi six étapes dans la progression de la maladie’d'Alzheimer s, basée en grande partie sur la présence de l'embrouillement. La plupart des observateurs conviennent que la première partie implique quelques telles lésions dans la région de transentorhinal se prolongeant dans la deuxième étape dans le cortex d'entorhinal et puis augmentant dans des secteurs hippocampal et neocortical par l'étape six. Ces étapes peuvent être corrélées avec la sévérité clinique.

Les bornes synaptiques sont seulement environ un micron de diamètre et donc ont été énumérés seulement depuis l'arrivée de la microscopie électronique. Plus récemment, immunocytochemistry et sa quantitative évaluation par la densimétrie ou par microscopie confocal ont rendu cette énumération plus commode. Ces dernières techniques dépendent en grande partie de la présence du synaptophysin, qui est une intégrale antigénique de protéine à la membrane des vésicules synaptiques. En fait, même la microscopie électronique a dépendu en grande partie de la présence de ces vésicules pour l'identification du bouton présynaptique, bien qu'une méthode d'ultrastructure plus ancienne ait utilisé la réaction acide phosphotungstique sur l'épaississement postsynaptic. Toutes les méthodes conviennent qu'il y a une perte significative de bornes synaptiques dans le cortex d'ANNONCE. Ce changement se corrèle plus fortement avec les données psychométriques antérieures à la mort que toute autre conclusion morphologique ou biochimique. La perte de synapses est proportionnellement plus grande que la perte de corps neuronaux de cellules, et ainsi on peut impliquer que les synapses sont perdues devant le corps de cellules. Un tel ordre pourrait jaillir soit le résultat de l'écoulement axoplasmic déficient, comme a été suggéré la première fois pour d'autres raisons en 1967. Il y a d'évidence indiquant que des microtubules neuronaux sont déstabilisés parce que l'apolipoprotein E-4 au lieu d'E-3 laisse la protéine de tau normalement liée aux microtubules accessibles à la phosphorylation anormale. L'insuffisance du mécanisme de transport de microtubule mènerait à l'écoulement axoplasmic diminué si le tau phosphorylé est façonné en les filaments hélicoïdaux appareillés ou est simplement présent en solution plutôt que la limite aux tubules. L'écoulement axoplasmic diminué mènerait aux changements dystrophic des neurites et à la perte des bornes synaptiques. Cette destruction des synapses est équivalente à une perte de la connectivité normale sur laquelle la connaissance est basée.

Les changements subis par le cerveau en cours de vieillissement normal expliquent, au moins dans la majeure partie, les différences entre l'ANNONCE de tôt-début et la forme de tard-début. Plus ancien cerveau normal a perdu des synapses et s'est rétréci ou a perdu les neurones pyramidaux. Ce cerveau plus ancien normal encore est, donc, plus près d'un seuil de la connectivité minimale où les signes de la démence apparaîtraient avec seulement relativement peu d'autre perte due à la maladie.

Depuis les mi années 80 et l'isolement et l'ordonnancement de β- amyloïde par Glenner, 6 que la majorité de recherche de laboratoire sur la maladie’d'Alzheimer s a portés sur ce peptide et sa protéine APP de précurseur. Cette grande protéine a les epitopes trophiques et toxiques partant de la possibilité que l'amyloïde filamenteuse est mais d'un spectateur ou le marqueur. Une autre possibilité improuvée encore est cette amyloïde d'intraneuronal ou l'amyloïde recueillie presque invisiblement à la synapse mène à la destruction corps du dernier et finalement de cellules lui-même. Les modèles transgéniques de souris utilisant des mutations du gène amyloïde avec une variété de promoteurs ont lieu actuellement devenant légèrement plus étroitement dans leur ressemblance à la maladie humaine.

En modelant des expériences, soyez elles spontanées dans le primat moins qu'humain ou les manipulations transgéniques des souris, sont essaye presque toujours d'imiter les changements morphologiques de la maladie humaine. Puisqu'on l'accepte maintenant que la perte de synapses dans le neuropil est la cause finale de la démence, un modèle utile doit présenter ce changement. La morphologie et morphometry demeurent des techniques importantes à cet égard comme davantage à d'arrangement général de la pathophysiologie de la maladie’d'Alzheimer s.

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