Una historia de la morfología de la enfermedad de Alzheimer`s

En 1906 el pathologist/psychiatrist Alois Alzheimer divulgó a un grupo de siquiatras alemanes la historia de una mujer 55-year-old que murieron después de varios años de la demencia progresiva, y en de quién cerebro él había encontrado placas seniles y enredo neurofibrillary. Alzheimer había aplicado manchas de plata nuevamente descubiertas al tejido fino para delinear mejor estas lesiones microscópicas. Las placas habían sido vistas previamente, probablemente con las manchas de la anilina, pero no en la asociación con demencia, mientras que el enredo cortical no había sido descrito previamente. El jefe del departamento’de Alzheimer s en Munich era Emil Kraepelin, que era en ese entonces una figura dominante en la psiquiatría europea, y que promovió con impaciencia la noción de la enfermedad psiquiátrica que es basada en cerebro orgánico cambia. Kraepelin aplicó el nombre’de Alzheimer s al síndrome nuevamente descrito del enredo del dementiaplaques- en la octava edición de su texto importante Psychiatrie en 1910.

Las dos lesiones, es decir, el enredo neurofibrillary del intraneuronal y la placa del neuropil, todavía son miradas como los marcadores de diagnóstico más importantes y por la mayoría de los investigadores como siendo los elementos más importantes de la patogenesia de la demencia. Los componentes de estas lesiones no fueron comprobados hasta el uso de la microscopia electrónica en los años 60 tempranos, más de 50 años de subsecuente a la descripción’microscópica de la luz de Alzheimer s primer.

Durante ese medio siglo, sin embargo, varios resultados importantes fueron agregados al cuadro y a nuestra comprensión. En 1911, Simchowicz divulgó la presencia de cuerpos granulovacuolar en neuronas pyramidal hippocampal y de vez en cuando en neuronas del núcleo básico de Meynert. Son muy raras a otra parte, y su significación sigue siendo desconocido. En 1927, el Divry belga reconoció que más o menos material amorfo en la base de la placa es amiloideo. Esta proteína fibrilosa anormal, que ahora se sabe para ser derivada de una proteína grande normal del precursor, es creída actualmente por muchos investigadores para ser el factor pathogenetic principal. Scholtz reconoció el amiloide en los vasos sanguíneos corticales y meníngeos en 1938, y era la última localización que dio a Glenner la oportunidad de aislar y de ordenar el peptide amiloideo unos 45 años más adelante. A la hora de mi primer interés en la enfermedad’de Alzheimer s en 1959, había actividad epidemiológica, clínica, o investigadora muy poco actual en el campo. Que la mayoría de los casos de la demencia senil eran debido a la enfermedad’de Alzheimer s no fue reconocido antes del libro’ de Corsellis 1962. En Saul 1959 Korey, que era jefe de la neurología y un neurochemist bien ensen$ado en la universidad de Einstein de la medicina, y Roberto Terry decidía estudiar la enfermedad que utilizaba el tejido fino de la biopsia del cerebro, no porque la importancia clínica del desorden era sabida a nosotros, pero algo porque el problema se parecía ser accesible a nuestra tecnología. Ése era el caso en el sentido que la enfermedad era fatal y el procedimiento de la biopsia podría hacer así relativamente poco daño incluso en la peor. En segundo lugar, los cambios eran difusos de modo que el neurocirujano pudiera quitar una porción pequeña (menos de 1 gramo) de cualquier “región” silenciosa del neocortex y pudiera esperar que contenga lesiones. Tercero, tenía cambios histologic distintivos tales que una diagnosis histopathologic podría ser hecha. Un gran neurocirujano, leo M. Davidoff, realizado sobre las biopsias corticales una media docena en Einstein dentro de los años primeros, y de ningunos de estos pacientes tenía cualquier dificultad postoperatoria.

El enredo fue encontrado fácilmente con el microscopio electrónico, y revelado para ser las fibras curiosas, torcidas compuestas que Kidd, trabajando simultáneamente en el hospital de Maida Vale con McMenemy en Londres, divulgó correctamente como filamentos helicoidales apareados (PHF), pero que en el pensamiento de Nueva York éramos tubules torcidos. En ningún caso, no aparecían ser idénticos a los neurofilaments normales aunque las dimensiones eran casi iguales. Semejantemente, aparecían no tener la misma densidad del electrón que los neurotubules, que, en hecho, fueron preservados algo mal en los fijadores disponibles en ese entonces. PHF ahora se saben para ser compuestos en gran parte de hyperphosphorylated la proteína del tau, y este proceso del phosphorylation anormal desempeña indudablemente un papel importante en la patogenesia total del ANUNCIO. Las estructuras torcidas del enredo no se aceptan universal como PHF. Una cinta torcida plana ha sido sugerida recientemente por microscopia atómica de la fuerza. Las placas seniles eran mucho más difíciles de identificar y de delinear en esos días tempranos. Determinamos en última instancia eso en el centro de estas lesiones esféricas éramos paquetes más o menos compactos de filamentos que representaban fibras amiloideas. Rodeándolas eran grupos de unmyelinated los procesos neuronales, muchos de los cuales fueron dilatados y contuvieron PHF idéntico a los del enredo. Muchos de estos neurites terminaron en los boutons presynaptic que también fueron agrandados y contuvieron muchos mitochondria de la degeneración y cuerpos densos, así como los racimos de vesículas sinápticas. El boquete sináptico y el terminal postsynaptic eran generalmente normales. La mayoría de los neurites dystrophic eran, por lo tanto, axonal. El perikarya de Astrocytic se encuentra a menudo en la periferia de la placa con sus procesos filamento-llenados que infiltran la lesión. Microglia está también con frecuencia presente en y alrededor de la placa. Estas células a menudo están melladas profundamente cerca dedo-como las proyecciones de paquetes amiloideos. Fue determinado posteriormente por otros que en el envejecimiento normal los neurites de la placa, aunque son dystrophic, no contuvieron PHF. En los ancianos normales puede haber una gran cantidad de placas, pero pocas o ningún enredo perikaryal en la corteza; en ausencia del enredo, PHF no deben ser encontrados en las placas. Lo hacen estas lesiones en el envejecimiento normal contienen el mismo amiloideβ(- proteína) que las placas de la enfermedad.

La mayoría de los investigadores actuales no han podido encontrar una correlación significativa entre la concentración de placas y la severidad de la demencia, en contraste al informe de bendecido, al Tomlinson y al Roth anteriores, muy influyentes. La carga amiloidea no se parece ser la causa de la demencia.

Para agregar la confusión adicional, algunos casos de la enfermedad clínico típica’de Alzheimer s se encuentran para tener placas en una concentración constante con enfermedad pero sin enredo en el neocortex. PHF están presentes, sin embargo, en entorhinal y regiones hippocampal. Cerca de dos tercero de éstos plaqueonly encajonan los cuerpos de Lewy de la exhibición en el neocortex, y esta última situación ha venido ser llamada “la variante del cuerpo de Lewy”. Sin embargo, hay todavía números significativos de ancianos demented a pacientes que tienen muchas placas en el neocortex, sin enredo neocortical, o cuerpos de Lewy. Algunos años después de la microscopia electrónica original, las placas muy similares a las del ser humano fueron encontradas en los primates envejecidos de varias especies y en viejos perros. Estas lesiones diferenciaron de ser humano solamente en que los neurites dystrophic no contuvieron filamentos helicoidales apareados. El enredo neuronal está ausente. El amiloide en los corazones de la placa reaccionó con los anticuerpos preparados del amiloide humano. El perro y el mono se convirtieron en así los primeros modelos animales disponibles de la enfermedad, pero no son enteramente satisfactorios en que no son convenientes para el trabajo del laboratorio y que ambos carecen el enredo neurofibrillary. El aluminio vino para arriba en este respeto cuando encontramos que los conejos trataron intracisternally con las sales de aluminio desarrollaron masas fibrilosas en ciertos grupos neuronales. Los estudios ultraestructurales, sin embargo, revelaron que estas fibras eran idénticas a los neurofilaments normales, y los análisis químicos subsecuentes agujerean esto hacia fuera. PHF son absolutamente diferentes. Sin embargo, esto que encontraba la investigación estimulante sobre la relación del aluminio a la enfermedad’de Alzheimer s, y a esta edición todavía no se ha colocado.

La cuenta de la célula fue facilitada grandemente por el desarrollo del análisis de imagen automatizado. La imagen requiere corregir manual considerable debido a la apretadura frecuente de células, y la eliminación necesaria de células y de artefactos vasculares. La técnica demostró la pérdida principal prevista de neuronas grandes en el neocortex de Alzheimer que ascendía al cerca de 35%. La diferencia entre la neurona cuenta en la enfermedad temprana de Alzheimer’s del inicio y los normals de edad comparable son altamente significativos y muy obvios. En los casos más comunes del tarde-inicio, hay una diferencia más pequeña pero aún significativa de normals de edad comparable. No todos los morphometrists convienen con esta posición. Era algunos años más tarde que los mismos instrumentos fueron utilizados para el análisis de los números de la neurona en función del envejecimiento normal. Allí fue encontrado que el número de neuronas grandes disminuyó progresivamente, pero el número de neuronas pequeñas fue aumentado alrededor igualmente. Por lo tanto fue concluido que las neuronas grandes eran que encoge, más bien que perdido como en ANUNCIO. Todos estos datos todavía se discuten, con por lo menos un grupo uniforme indicando que no hay pérdida de la neurona en la enfermedad’de Alzheimer s. La examinación microscópica simple de la corteza, uniforme sin cuentas, se parecería belie esta última posición.

En 1976 y principios de 1977, tres papeles neuropharmacologic fueron publicados casi simultáneamente en Gran Bretaña que junto enormemente aumentó el interés investigador en ANUNCIO. Todos demostraron una disminución altamente significativa del acetyltransferase del choline, de tal modo probando que el sistema cholinergic era particularmente vulnerable en la enfermedad. Pronto después de eso, Whitehouse et el al. demostraron que las neuronas del núcleo básico de Meynert, la fuente principal de proyecciones cholinergic corticales e hippocampal, fueron disminuidas marcado en número y afectadas con frecuencia por el enredo. No era mucho antes otras deficiencias del neurotransmisor fueron encontradas, y las pérdidas neuronales correspondientes demostradas, as, por ejemplo, el ceruleus del lugar geométrico en vista de el norepinephrine y el raphe dorsal asociado a serotonin disminuido. Las deficiencias del transmisor en la enfermedad son causadas probablemente por la pérdida de las neuronas en las cuales se sintetiza la molécula particular.

Las manchas de plata del neocortex de Alzheimer exhiben procesos neuritic al parecer quebrados, y esto se ha reconocido por varias décadas. Era en 1987 que Kowall y Kosik reconocieron que estos fragmentos son procesos dendríticos anormales. Éstos se llaman los hilos de rosca del neuropil, y se han encontrado para contener igual hyperphosphorylated el tau que es el componente principal de filamentos helicoidales apareados.

Se ha sabido de largo que las pirámides hippocampal son muy susceptibles a la formación del enredo. La significación de estas lesiones en la corteza del entorhinal fue acentuada relativamente recientemente, primero por los resultados de Hyman et del al., y más recientemente por las de Braak. Hyman demostró que la muerte de las neuronas de la capa 2 del entorhinal por la formación del enredo conduce a la pérdida del camino perforant en el hipocampo. La enfermedad en capas más profundas de la corteza del entorhinal disminuye la blanco eferente del hipocampo, que sí mismo se aísla así. Braak estableció seis etapas en la progresión de la enfermedad’de Alzheimer s, basada en gran parte en la presencia del enredo. La mayoría de los observadores convienen que el primero tiempo implica algunas tales lesiones en la región del transentorhinal que extiende en la segunda etapa en la corteza del entorhinal y después que aumenta de áreas hippocampal y neocortical a través de la etapa seises. Estas etapas se pueden correlacionar con severidad clínica.

Los terminales sinápticos son solamente alrededor de un micrón de diámetro y por lo tanto se han enumerado solamente desde el advenimiento de la microscopia electrónica. Una más recientemente, ma's immunocytochemistry y su cuantitativa evaluación por densitometría o por microscopia confocal ha hecho esta enumeración más conveniente. Estas últimas técnicas dependen en gran parte de la presencia del synaptophysin, que es un integral antigenic de la proteína a la membrana de las vesículas sinápticas. En hecho, incluso la microscopia electrónica ha sido en gran parte dependiente en la presencia de estas vesículas para el reconocimiento del bouton presynaptic, aunque un más viejo método ultraestructural utilizó la reacción ácida phosphotungstic en el espesamiento postsynaptic. Todos los métodos convienen que hay una pérdida significativa de terminales sinápticos en la corteza del ANUNCIO. Este cambio correlaciona más fuertemente con los datos psychometric antes de la muerte que el cualquier otro encontrar morfológico o bioquímico. La pérdida de sinapsis es proporcional mayor que la pérdida de cuerpos neuronales de la célula, y así que uno puede deducir que las sinapsis están perdidas antes del cuerpo de la célula. Tal secuencia pudo manar sea el resultado del flujo axoplasmic deficiente, como primero fue sugerido en otros argumentos en 1967. Hay evidencia que indica que los microtubules neuronales están desestabilizados porque el apolipoprotein E-4 en vez de E-3 sale de la proteína del tau limitada normalmente a los microtubules accesibles al phosphorylation anormal. La insuficiencia del mecanismo del transporte del microtubule conduciría al flujo axoplasmic disminuido si el tau phosphorylated está formado en filamentos helicoidales apareados o está simplemente presente en la solución más bien que el límite a los tubules. El flujo axoplasmic disminuido conduciría a los cambios dystrophic en neurites y a la pérdida de los terminales sinápticos. Esa destrucción de sinapsis es equivalente a una pérdida de la conectividad normal sobre la cual se basa la cognición.

Los cambios experimentados por el cerebro en el proceso del envejecimiento normal explican, por lo menos en la parte importante, las diferencias entre el ANUNCIO del temprano-inicio y la forma del tarde-inicio. El cerebro normal más viejo ha perdido sinapsis y se ha contraído o ha perdido las neuronas pyramidal. Este cerebro más viejo normal inmóvil está, por lo tanto, más cercano a un umbral de la conectividad mínima donde las muestras de la demencia aparecerían con solamente relativamente poca otra pérdida debido a la enfermedad.

Desde los años 80 mediados de y el aislamiento y el ordenar de β- amiloide de Glenner, 6 que la mayoría de investigación del laboratorio sobre la enfermedad’de Alzheimer s se ha centrado en este peptide y su proteína APP del precursor. Esta proteína grande tiene epitopes trophic y tóxicos que salen de la posibilidad que es el amiloide filamentoso solamente de una persona presente o el marcador. Otra posibilidad no probada inmóvil es ese amiloide del intraneuronal o el amiloide recolectado en la sinapsis conduce casi invisiblemente a la destrucción de la célula del cuerpo sí mismo último y en última instancia. Los modelos del ratón de Transgenic que utilizan mutaciones del gene amiloideo con una variedad de promotors son en este tiempo que se convierte algo más cerca en su semejanza a la enfermedad humana.

Modelando experimentos, sea ellos espontáneos en el primate subhuman o las manipulaciones transgenic de ratones, son procuran casi siempre mímico los cambios morfológicos de la enfermedad humana. Puesto que ahora se acepta que la pérdida de sinapsis en el neuropil es la última causa de la demencia, un modelo útil debe presentar este cambio. La morfología y morphometry siguen siendo técnicas importantes en este respeto tan bien como a la comprensión general adicional de la patofisiología de la enfermedad’de Alzheimer s.

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