Eine Geschichte der Morphologie der Alzheimer`s Krankheit

In 1906 berichtete das pathologist/Psychiater Alois Alzheimer eine Gruppe deutsche Psychiater der Geschichte einer Frau 55-year-old, die nach einigen Jahren des progressiven Dementia starben, und in, wem Gehirn er senile Plaketten und neurofibrillary Verwicklung gefunden hatte. Alzheimer hatte eben entdeckte silberne Flecke am Gewebe angewendet, um diese mikroskopischen Verletzungen besser abzugrenzen. Plaketten waren vorher, vermutlich mit Anilinflecken, aber nicht in Verbindung mit Dementia gesehen worden, während kortikale Verwicklung nicht vorher beschrieben worden war. Der Kopf Alzheimer’s der Abteilung in München war Emil Kraepelin, das zu der Zeit eine dominierende Abbildung in der europäischen Psychiatrie war und die begeistert förderte, der Begriff der psychiatrischen Krankheit, die auf organischem Gehirn basiert, ändert. Kraepelin wendete Alzheimer’s Namen am eben beschriebenen Syndrom der dementiaplaques- Verwicklung in der achten Ausgabe seines wichtigen Textes Psychiatrie 1910 an.

Die zwei Verletzungen d.h. die intraneuronal neurofibrillary Verwicklung und die neuropil Plakette, werden noch als die wichtigsten Diagnosemarkierungen und von den meisten Forschern als seiend die wichtigsten Elemente in der Pathogenese von Dementia angesehen. Die Bestandteile dieser Verletzungen wurden nicht bis die Anwendung der Elektronenmikroskopie in den frühen sechziger Jahren ermittelt, mehr als 50 Jahre folgend Alzheimer’s erstes lichtmikroskopischer Beschreibung.

Während dieses halben Jahrhunderts jedoch wurden einige wichtige Entdeckungen der Abbildung und unserem Verständnis hinzugefügt. 1911 berichtete Simchowicz über das Vorhandensein der granulovacuolar Körper in den hippocampal pyramidenförmigen Neuronen und gelegentlich in den Neuronen des basalen Kernes von Meynert. Sie sind anderwohin sehr selten, und ihre Bedeutung ist noch Unbekanntes. 1927 erkannte das belgische Divry, daß mehr oder weniger formloses Material im Kern der Plakette stârkeartig ist. Dieses anormale feinfaserige Protein, das jetzt bekannt, von einem normalen großen Vorläuferprotein abgeleitet zu werden, wird z.Z. von vielen Forschern geglaubt, um der pathogenetic hauptsächlichfaktor zu sein. Scholtz erkannte Amyloid in den kortikalen und meningealen $blutgefässen 1938, und es war die letzte Position, die Glenner die Gelegenheit gab, das stârkeartige Peptid einige 45 Jahre später zu lokalisieren und der Reihe nach zu ordnen. Zu der Zeit meines ersten Interesses Alzheimer’s an der Krankheit 1959, gab es sehr wenig gegenwärtige epidemiologische, klinische oder Untersuchungstätigkeit in auffangen. Daß die meisten Fälle senile Dementia Alzheimer s an der Krankheit’lagen, wurde nicht vor Corsellis 1962’ Buch erkannt. Saul 1959 Korey, das Leiter von Neurologie und ein gut ausgebildetes neurochemist an der Einstein Hochschule von Medizin war, und Robert Terry entschied, die Krankheit zu studieren, die Gehirnbiopsiegewebe verwendet, nicht weil der klinische Wert der Störung zu uns bekannt, aber eher, weil das Problem schien, zu unserer Technologie zugänglich zu sein. Der war der Fall in der Richtung, daß die Krankheit tödlich war und folglich das Biopsieverfahren relativ wenig Schaden sogar an schlechtestem tun könnte. Zweitens waren die Änderungen verbreitet, damit der Neurochirurg einen kleinen Teil (weniger als 1 Gramm) von jeder leisen Region “” des neocortex entfernen konnte und es erwarten konnte, um Verletzungen zu enthalten. Drittens hatte es unterscheidende histologische Änderungen so, daß eine histopathologische Diagnose gebildet werden könnte. Ein großer Neurochirurg, Löwe M. Davidoff, führte über kortikale Biopsien halbes Dutzend bei Einstein innerhalb der ersten Jahre durch, und keine dieser Patienten hatten alle postoperativen Schwierigkeiten.

Die Verwicklung wurden leicht mit dem Elektronenmikroskop gefunden und wurden aufgedeckt, um über gebildete neugierige, verdrehte Fasern zu sein, die Kidd, gleichzeitig arbeitend Maida Vale am Krankenhaus mit McMenemy in London, richtig als zusammengepaßte schraubenartige Heizfäden (PHF) berichtete, aber die wir im New York Gedanken verdrehte tubules waren. In irgendeinem Fall schienen sie nicht, zu den normalen neurofilaments identisch zu sein, obgleich die Maße ungefähr gleich waren. Ähnlich schienen sie, die gleiche Elektrondichte nicht zu haben, wie neurotubules, die tatsächlich eher schlecht in den Fixiermitteln konserviert wurden, die zu der Zeit vorhanden sind. PHF bekannt jetzt, von groß gebildet zu werden hyperphosphorylated tau Protein, und dieser Prozeß der anormalen Phosphorylierung spielt ohne Zweifel eine Hauptrolle in der gesamten Pathogenese der ANZEIGE. Die verdrehten Strukturen der Verwicklung werden nicht allgemeinhin als PHF angenommen. Ein flaches verdrehtes Band ist vor kurzem durch Atomkraftmikroskopie vorgeschlagen worden. Die senile Plaketten waren viel schwieriger, an jenen frühen Tagen zu kennzeichnen und abzugrenzen. Wir stellten schließlich das in der Mitte dieser kugelförmigen Verletzungen waren mehr oder weniger kompakte Bündel Heizfäden fest, die stârkeartige Fasern darstellen. Sie umgebend, waren Gruppen von unmyelinated neuronale Prozesse, von denen viele gedehnt und PHF enthielten wurden, das zu denen der Verwicklung identisch ist. Viele dieser neurites beendeten in den praesynaptischen boutons, die auch vergrößert und viele Degenerierenmitochondrien und dichte Körper enthielten wurden, sowie Blöcke der synaptischen Vesicles. Der synaptische Abstand und der postsynaptic Anschluß waren normalerweise normal. Die meisten dystrophic neurites waren folglich axonal. Astrocytic perikarya werden häufig auf der Peripherie der Plakette mit ihren Heizfaden-gefüllten Prozessen gefunden, welche die Verletzung einsickern. Microglia sind auch häufig und um in der Plakette anwesend. Diese Zellen werden häufig tief vorbei Finger-wie Projektionen der stârkeartigen Bündel eingedrückt. Es wurde nachher durch andere festgestellt, denen im Normal das Altern der neurites der Plakette, obgleich dystrophic, nicht PHF enthielt. In den normalen älteren Personen kann es viele Plaketten, aber wenige oder keine perikaryal Verwicklung in der Rinde geben; in Ermangelung der Verwicklung, sollen PHF nicht in den Plaketten gefunden werden. Diese Verletzungen im normalen Altern enthalten das gleiche Amyloid (β- Protein) wie die Plaketten der Krankheit.

Die meisten gegenwärtigen Forscher sind nicht in der Lage ge$$$WESEN, eine bedeutende Wechselbeziehung zwischen der Konzentration der Plaketten und der Schwierigkeit des Dementia, im Gegensatz zu dem früheren, sehr einflußreichen Report von gesegnet, dem Tomlinson und dem Roth zu finden. Die stârkeartige Belastung scheint nicht, die Ursache von Dementia zu sein.

Um weiteres Durcheinander zu addieren, werden einige Fälle klinisch typischer’Alzheimer s Krankheit gefunden um Plaketten in einer Konzentration zu haben, die mit Krankheit aber ohne Verwicklung im neocortex gleichbleibend ist. PHF sind jedoch im entorhinal und in den hippocampal Regionen anwesend. Ungefähr zwei an dritter Stelle von diesen umkleidet plaqueonly Anzeige Lewy Körper im neocortex, und diese letzte Situation ist gekommen, genannt zu werden die “Lewy Körpervariante”. Jedoch gibt es noch die bedeutenden Anzahlen von älteren Personen demented Patienten, die viele Plaketten im neocortex, ohne neocortical Verwicklung oder Lewy Körper haben. Einige Jahre nach der ursprünglichen Elektronenmikroskopie, wurden die Plaketten, die denen des Menschen sehr ähnlich sind, in gealterten Primas einiger Sorten und in den alten Hunden gefunden. Diese Verletzungen unterschieden sich vom Menschen nur dadurch, daß die dystrophic neurites nicht zusammengepaßte schraubenartige Heizfäden enthielten. Neuronale Verwicklung sind abwesend. Das Amyloid in den Plakette Kernen reagierte mit den Antikörpern, die aus menschlichem Amyloid vorbereitet wurden. Der Hund und der Affe wurden folglich die ersten vorhandenen Tiermodelle der Krankheit, aber sie sind nicht dadurch völlig zufriedenstellend, daß sie nicht für Laborarbeit bequem sind und daß sie beide die neurofibrillary Verwicklung ermangeln. Aluminium kam oben in dieser Hinsicht, als wir fanden, daß Kaninchen intracisternally mit Aluminiumsalzen entwickelten feinfaserige Massen in bestimmten neuronalen Gruppen behandelten. Ultrastrukturelle Studien deckten jedoch auf, daß diese Fasern zu den normalen neurofilaments identisch waren, und folgende chemische Analysen bohren dieses heraus. PHF sind ziemlich unterschiedlich. Dennoch ist dieses, das angeregte Forschung auf dem Verhältnis des Aluminiums Alzheimer’s zur Krankheit und zu dieser Ausgabe findet, nicht noch vereinbart worden.

Zelle das Zählen wurde groß durch die Entwicklung der automatisierten Bildanalyse erleichtert. Das Bild erfordert das beträchtliche manuelle Redigieren wegen des häufigen Drängens der Zellen und die notwendige Beseitigung der Gefäßzellen und der Kunstprodukte. Die Technik zeigte den erwarteten Hauptverlust der großen Neuronen im Alzheimer neocortex, das bis ungefähr 35% beträgt. Der Unterschied zwischen Neuron zählt in der frühen Angriff Alzheimer’s Krankheit und altersmäßig angepaßte normals liegt in hohem Grade bedeutend und sehr auf der Hand. In den allgemeineren Spätangriff Fällen gibt es einen kleineren aber noch bedeutenden Unterschied von den altersmäßig angepaßten normals. Nicht alle morphometrists stimmen mit dieser Position überein. Es war einige Jahre später, daß die gleichen Instrumente für Analyse der Neuronzahlen als Funktion des normalen Alterns benutzt wurden. Dort wurde es, daß die Zahl großen Neuronen sich nach und nach verringerte, aber die Zahl kleinen Neuronen erhöht ungefähr gleichmäßig gefunden. Es war folglich, daß die großen Neuronen schrumpfend waren gefolgert, anstatt verloren wie in der ANZEIGE. Alle diese Daten werden noch, mit mindestens einer Gruppe debattiert, die angebend gleichmäßig ist, daß es keinen Neuronverlust Alzheimer s’in der Krankheit gibt. Die einfache mikroskopische Prüfung der Rinde, gleichmäßig ohne Zählimpulse, würde scheinen, diese letzte Position zu widerlegen.

1976 und früh 1977 wurden drei neuropharmacologic Papiere fast gleichzeitig in Großbritannien veröffentlicht, das zusammen ist enorm das Untersuchungsinteresse an der ANZEIGE erhöhte. Alle eine in hohem Grade bedeutende Verminderung der Cholinacetyltransferase zeigten, dadurch sieprüfen sieprüfen, daß das cholinergische System in der Krankheit besonders verletzbar war. Bald danach, zeigten Whitehouse et al., daß Neuronen des basalen Kernes von Meynert, die Hauptquelle der kortikalen und hippocampal cholinergischen Projektionen, deutlich zahlreich vermindert wurden und häufig durch Verwicklung beeinflußt wurden. Sie war nicht lange zuvor andere Neurotransmittermängel gefunden wurden, und die entsprechenden neuronalen Verluste, die demonstriert wurden, AS, z.B., das Ort ceruleus hinsichtlich des Norepinephrins und das dorsale raphe, das mit vermindertem Serotonin verbunden ist. Übermittlermängel in der Krankheit werden vermutlich durch den Verlust der Neuronen verursacht, in denen das bestimmte Molekül synthetisiert wird.

Silberne Flecke des Alzheimer neocortex zeigen anscheinend defekte neuritic Prozesse an, und dieses ist für einige Dekaden erkannt worden. Es war 1987, dem Kowall und Kosik erkannten, daß diese Fragmente anormale dendritic Prozesse sind. Diese werden neuropil Gewinde genannt, und sie sind gefunden worden, um dasselbe zu enthalten hyperphosphorylated tau, das der Hauptbestandteil der zusammengepaßten schraubenartigen Heizfäden ist.

Es ist lang gewußt worden, daß die hippocampal Pyramiden gegen Verwicklunganordnung sehr empfindlilch sind. Die Bedeutung dieser Verletzungen in der entorhinal Rinde wurde verhältnismäßig vor kurzem, zuerst durch die Entdeckungen von Hyman et al. und vor kurzem durch die von Braak hervorgehoben. Hyman zeigte, daß der Tod der Neuronen der entorhinal Schicht 2 über Verwicklunganordnung zu Verlust der perforant Bahn in den Hippocampus führt. Krankheit in den tieferen Schichten der entorhinal Rinde vermindert das ausführende Ziel vom Hippocampus, den selbst folglich lokalisiert wird. Braak stellte sechs Stadien in der Weiterentwicklung Alzheimer’s der Krankheit her, groß basiert auf dem Vorhandensein der Verwicklung. Die meisten Beobachter stimmen darin überein, daß das früheste Stadium einige solche Verletzungen in die transentorhinal Region miteinbezieht, die im zweiten Stadium in entorhinal Rinde verlängert und sich dann der hippocampal und neocortical Bereiche durch Stadium sechs erhöht. Diese Stadien können mit klinischer Schwierigkeit aufeinander bezogen werden.

Synaptische Anschlüß sind nur ein ungefähr Mikron im Durchmesser und folglich sind nur seit dem Aufkommen der Elektronenmikroskopie aufgezählt worden. Vor kurzem, immunocytochemistry und seine quantitative Auswertung durch Densitometrie oder durch confocal Mikroskopie haben diese Aufzählung bequemer gebildet. Diese letzten Techniken hängen groß vom Vorhandensein von synaptophysin ab, das ein Antigenproteinintegral zur Membrane der synaptischen Vesicles ist. Tatsächlich sogar ist Elektronenmikroskopie vom Vorhandensein dieser Vesicles für Anerkennung des praesynaptischen bouton groß abhängig gewesen, obgleich eine ältere ultrastrukturelle Methode die Phosphowolfram- saure Reaktion auf dem postsynaptic Verdicken verwendete. Alle Methoden stimmen darin überein, daß es einen bedeutenden Verlust der synaptischen Anschlüß in der ANZEIGE Rinde gibt. Diese Änderung bezieht stärker mit den ante mortem psychometrischen Daten aufeinander, als jedes andere morphologische oder biochemische Finden. Der Verlust der Synapsen ist proportional grösser als der Verlust der neuronalen Zelle Körper und also kann man schließen, daß die Synapsen vor dem Zelle Körper verloren sind. Solch eine Reihenfolge konnte hervorquellen ist das Resultat des unzulänglichen axoplasmic Flusses, wie zuerst auf anderem Boden 1967 vorgeschlagen wurde. Vieles spricht das dafür, das anzeigt, daß neuronale microtubules entstabilisiert werden, weil apolipoprotein E-4 anstelle von E-3 das tau Protein verläßt, das normalerweise zu den microtubules gesprungen wird, die zur anormalen Phosphorylierung zugänglich sind. Die Unzulänglichkeit der microtubule Transporteinheit würde zu verminderten axoplasmic Fluß führen, ob das phosphorylierte tau in zusammengepaßte schraubenartige Heizfäden gebildet wird oder in gelöster Form anstatt Grenze zu den tubules einfach anwesend ist. Verminderter axoplasmic Fluß würde zu den dystrophic Änderungen in den neurites und zu Verlust der synaptischen Anschlüß führen. Diese Zerstörung der Synapsen ist mit einem Verlust der normalen Konnektivität gleichwertig, nach der Erkennen basiert.

Die Änderungen, die durch das Gehirn bei normalem Altern durchgemacht werden, erklären, mindestens im größten Teil, die Unterschiede zwischen Frühangriff ANZEIGE und der Spätangriff Form. Das ältere normale Gehirn hat Synapsen verloren und ist oder verloren pyramidenförmige Neuronen geschrumpft. Dieses ruhige normale ältere Gehirn ist folglich näeher an einer Schwelle der minimalen Konnektivität, in der Zeichen von Dementia mit nur relativ wenigem weiterem Verlust wegen der Krankheit erscheinen würden.

Seit den mittleren achtziger Jahren und die Lokalisierung und das Der Reihe nach ordnen von β- Amyloid durch Glenner, 6, welche die Majorität von Laborforschung auf Alzheimer’s Krankheit auf diesem Peptid und seiner Vorläuferprotein APP zentriert hat. Dieses große Protein hat die trophischen und giftigen epitopes, welche die Möglichkeit verlassen, daß faseriges Amyloid ist, aber einen Zuschauer oder Markierung. Eine andere ruhige ungeprüfte Möglichkeit ist dieses intraneuronal Amyloid, oder das Amyloid, das fast unsichtbar an der Synapse erfaßt wird, führt zu Zerstörung des letzten und schließlich Zelle Körpers selbst. Die Transgenic Mäusemodelle, die Veränderungen des stârkeartigen Gens mit einer Vielzahl von promotors verwenden, sind diesmal, das ein wenig nahe in ihrer Ähnlichkeit zur menschlichen Krankheit wird.

Experimente modellierend, seien Sie sie spontan im subhuman Primas, oder transgenic Handhabungen der Mäuse, sind versucht fast immer, die morphologischen Änderungen der menschlichen Krankheit nachzuahmen. Da es jetzt angenommen wird, daß Verlust der Synapsen im neuropil die entscheidende Ursache von Dementia ist, muß ein nützliches Modell diese Änderung darstellen. Morphologie und morphometry bleiben wichtige Techniken in dieser Hinsicht, sowie zum weiteren allgemeinen Verständnis der Pathophysiologie Alzheimer’s der Krankheit.

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