تاريخ مورفولوجيه سيصدره مرض الزهايمر

فى عام 1906 فان علم الامراض / الويس الزهايمر افاد الطبيب النفسي الى فريق من الاطباء النفسانيين الالمانيه قصة أ (55 سنة) امرأة عمرها توفيت بعد عدة سنوات من العته التقدميه ، والتي في الدماغ وقال انه وجد كل من اللوحات شيخوخي neurofibrillary والتشابك. الزهايمر قد طبقت المكتشفة حديثا اللطخات من الفضه الى الانسجه من اجل تحديد افضل مجهريه هذه الجروح. اللوحات كان ينظر اليه سابقا ، ويفترض مع الانيلين اللطخات ، ولكن ليس في الرابطه مع العته ، لحائي التشابك في حين لم يكن في السابق وصفها. رئيس ادارة مرض الزهايمر في ميونيخ كان اميل kraepelin ، الذي كان في ذلك الوقت مهيمنا الرقم الاوروبي في الطب النفسي ، والذين بشغف تعزيز مفهوم المرض النفسي العضوي يجري على أساس التغيرات في المخ. Kraepelin تطبق اسم لمرض الزهايمر حديثا وصف متلازمه dementiaplaques - التشابك في الطبعه الثامنة من منصبه الهام النص psychiatrie فى عام 1910.

فإن جروح اثنين من مواطنيه ، intraneuronal neurofibrillary التشابك وneuropil اللوحه ، لا تزال تعتبر أهم العلامات التشخيصيه ومعظم المحققين بأنها أهم العناصر في النشوء المرضى من العته. مكونات هذه الجروح لم يتم التأكد من تطبيق الالكترون المجهري في اوائل الستينات ، اكثر من 50 سنوات لاحقة لمرض الزهايمر اول ضوء الوصف المجهري.

وخلال نصف القرن هذا ، بيد ان العديد من النتائج المهمة التي اضيفت الى الصورة والى فهمنا. وفي عام 1911 ، simchowicz عن وجود هيئات granulovacuolar في hippocampal هرمية الخلايا العصبيه واحيانا في الخلايا العصبيه للبصل نواة meynert. فهى نادرة جدا وفي اماكن اخرى ، واهميتها لا تزال غير معروفة. وفي عام 1927 ، اعترف divry البلجيكية ان اكثر او اقل بلا ملامح في المواد الاساسية من اللوحه هو amyloid. Fibrillar هذا البروتين غير الطبيعي ، الذي هو معروف الآن يمكن ان تستمد من عادي كبير السلائف بروتين ، وحاليا يعتقد كثير من المحققين الى ان يكون عاملا رئيسيا pathogenetic. Scholtz amyloid المعترف بها في لحائي وسحاءي الدم السفن في عام 1938 ، وكان موقع هذا الاخير الذي اعطى glenner فرصة لعزل وتسلسل الببتيد amyloid فان نحو 45 عاما في وقت لاحق. وعند لقائي الاول في مصلحة الزهايمر فى عام 1959 ، كان هناك القليل جدا الوباءيه الحالية ، السريريه ، او نشاط التحقيق في الميدان. ان معظم حالات خرف شيخوخي ترجع الى الزهايمر لم يعترف قبل corsellis '1962 كتاب. Korey سول فى عام 1959 ، الذي كان رئيس والامراض العصبيه والمدربه تدريبا جيدا neurochemist اينشتاين في كلية الطب ، وقرر روبرت تيري لدراسة هذا المرض باستخدام انسجه الدماغ التحليل ، ليس لأن السريريه اهمية من الفوضى كانت معروفة لنا ، ولكن بل لأن المشكلة يبدو ان الوصول الى تكنولوجيتنا. وكان هذا هو الحال في بمعنى ان المرض القاتل وهكذا فإن التحليل الاجراء يمكن أن تفعل سوى القليل نسبيا الضرر حتى في اسوأ الاحوال. ثانيا ، إن التغييرات كانت تشتت حتى ان neurosurgeon يمكن ازالة جزء صغير (أقل من 1 غرام) من اي "صامتة" المنطقة من المنطقة الخلفية لقشرة المخ ويمكن ان نتوقع منه ان تحتوي على الجروح. الثالثة ، وكان مميزا histologic هذه التغييرات ان histopathologic يمكن اجراء التشخيص. عظيم neurosurgeon ، ليو م Davidoff ، يقوم حوالي نصف اثنتي عشرة لحائي تحليلات اينشتاين في غضون السنوات القليلة الاولى ، واحدا من هؤلاء المرضى قد اي بعد العمليات الصعوبات.

فإن كان من السهل العثور على التشابك مع الالكترون المجهر ، وكانت قد تكشفت لتكون مكونة من الغريب ، الالياف الملتويه التي kidd ، يعملون في آن واحد في سورة فالى mcmenemy مع مستشفى في لندن ، أفادت بشكل صحيح كما تقرن حلزوني شعيرات (phf) ، ولكن الذي نحن في الجديدة يورك الفكر كانت ملتويه الأنابيب الصغيرة. في اي حال ، انها لا يبدو انها متطابقه الى وضعها الطبيعي neurofilaments على الرغم من الابعاد هي عن نفسها. وبالمثل ، يبدو انهم ليس لديهم نفس كثافه الالكترونات كما neurotubules ، التي ، في الواقع ، كانت سيئة نوعا ما في الحفاظ على المثبتات كانت متاحة في ذلك الوقت. Phf الآن من المعروف ان تتألف الى حد كبير من hyperphosphorylated تاو البروتين ، وهذه عملية فسفره الشاذ مما لا شك فيه ان تلعب دورا رئيسيا في مجمل النشوء المرضى للالاعلانيه. فإن هياكل ملتوي من التشابك ليست مقبولة عالميا كما phf. شقة ملتوي الشريط وقد اقترح مؤخرا من قبل قوة ذرية المجهري. فإن اللوحات شيخوخي كانت اصعب بكثير لتحديد ورسم في تلك الأيام الأولى. ونحن في نهاية المطاف ان تحدد في هذا المركز من هذه الجروح كرويه كانت اكثر او اقل الميثاق حزم من شعيرات ألياف يمثلون amyloid. وكانت المجموعات المحيطة بهم من العمليات unmyelinated متعلق بالخلايا العصبيه ، وكثير منها منفوخ والواردة phf مطابقه لتلك التي من التشابك. وكثير من هذه neurites انهيت في presynaptic boutons التي قد تؤدي أيضا الي توسيع ويتضمن العديد من التردي مايتوكوندريا الكثيفه والهيئات ، فضلا عن مجموعات من الحويصلات متشابك. فان الفجوه متشابك وpostsynaptic طرفيه عادة طبيعية. اكثر من dystrophic neurites كانت ، بالتالي ، محور عصبي. Astrocytic perikarya وكثيرا ما توجد على هامش اللوحه مع الشعيره عمليات مليءه بالتسلل الى أذى. Microglia هي ايضا في كثير من الأحيان وهذا في جميع انحاء اللوحه. هذه الخلايا غالبا ما تكون عميقة مطعوج به اصبع - مثل اسقاطات amyloid حزم. وبعد ذلك تم يقررها آخرون ان في الشيخوخة الطبيعيه فان neurites من اللوحه ، على الرغم من dystrophic ، لم تتضمن phf. في المعتاد المسنين قد تكون هناك اعداد كبيرة من اللوحات ، ولكن قليلة او منعدمه perikaryal التشابك في اللحاء ؛ في غياب التشابك ، phf لا يمكن العثور عليه في اللوحات. هذه الجروح في الشيخوخة العاديه تحتوي على نفس amyloid (β - البروتين (كما تفعل اللوحات من هذا المرض.

أحدث المحققين لم يتمكنوا من العثور على ارتباط كبير بين تركز اللوحات وشدة من العته ، على عكس ما لوحظ في وقت سابق ، مؤثرة جدا تقرير المباركه ، وروث توملينسون. Amyloid فان العبء لا يبدو ان قضية العته.

اضف الى مزيد من التخبط ، بعض الحالات النموذجيه للسريريا الزهايمر هي اللوحات التي تبين انها في تركيز يتفق مع المرض ولكن دون التشابك في المنطقة الخلفية لقشرة المخ. Phf موجودون ، ولكن ، في entorhinal وhippocampal المناطق. ما يقرب من ثلثي هذه الحالات plaqueonly عرض شركاه الهيئات في المنطقة الخلفية لقشرة المخ ، وهذه الحاله الاخيرة قد حان سيطلق عليها اسم "الهيءه شركاه البديل". ومع ذلك ، لا تزال هناك اعداد كبيرة من المسنين والمرضى الذين مجنون العديد من اللوحات في المنطقة الخلفية لقشرة المخ ، دون neocortical التشابك ، او الهيئات شركاه. بعد سنوات قليلة من الأصل الالكترون المجهري ، اللوحات تماثل الى حد بعيد من حقوق تم العثور عليها فى العديد من الذين تتراوح اعمارهم بين قرود والانواع القديمة في الكلاب. هذه الجروح تختلف عن حقوق فقط في ان dystrophic neurites لا تحتوي على شعيرات تقرن حلزوني. متعلق بالخلايا العصبيه التشابك غائبة. Amyloid فان اللوحه في صميم تفاعل مع الاجسام المضاده اعد من حقوق amyloid. الكلب والقرد اصبحت بذلك اول المتاحة نماذج حيوانيه من المرض ، ولكنها ليست مرضية تماما فى انها ليست مريحه لاعمال المختبرات وانها تفتقر الى كل من neurofibrillary التشابك. الالومنيوم ظهرتا في هذا الصدد عندما وجدنا ان الارانب intracisternally تعامل مع املاح الالومنيوم المتقدمه fibrillar جماهير الشعب ووضعها في مجموعات معينة متعلق بالخلايا العصبيه. Ultrastructural الدراسات ، ومع ذلك ، وكشفت ان تلك كانت مطابقه لألياف طبيعية neurofilaments ، وما تلاها من تحليلات كيمياءيه وحمل هذا. Phf مختلف تماما. ومع ذلك ، فان هذا الاستنتاج حفز البحث عن العلاقة من الالومنيوم الى ألزهايمر ، وهذه المساله لم يسو بعد.

خلية العد كان سهل الى حد كبير عن طريق تطوير المحوسبه تحليل الصور. صورة يتطلب دليل التحرير بسبب كثرة الازدحام من الخلايا ، واللازمة للقضاء على الخلايا والاوعيه الدمويه والاعمال الفنية. هذا الاسلوب اثبت يتوقع خسارة كبيرة من الخلايا العصبيه الكبيرة في المنطقة الخلفية لقشرة المخ الزهايمر تبلغ حوالي 35 ٪. الفرق بين الخلية العصبيه التهم في وقت مبكر بداية الزهايمر والسن مطابقه والاوضاع الطبيعيه هي كبيرة جدا والواضح جدا. الاكثر شيوعا فى وقت متأخر من بداية الحالات ، هناك اصغر ولكن لا تزال فرق كبير السن من مطابقه والاوضاع الطبيعيه. جميع morphometrists لا نتفق مع هذا الموقف. وكان بعد سنوات قليلة ان نفس الأدوات التي استخدمت لتحليل الخلية العصبيه الاعداد بوصفها وظيفة طبيعية للشيخوخه. هناك حيث تبين أن عدد كبير من الخلايا العصبيه انخفضت تدريجيا ، ولكن عدد الخلايا العصبيه الصغيرة زيادة بالتساوي تقريبا. ولذلك خلصت الى ان الخلايا العصبيه الكبيرة تتقلص ، بدلا من الضياع كما في الاعلانيه. جميع هذه البيانات لا تزال تناقش ، مع مجموعة واحدة على الاقل حتى يثبت انه لا يوجد عصبون الخسارة في الزهايمر. الفحص المجهري بسيطة من اللحاء ، وحتى من دون تهم ، ويبدو ان تكذب هذا الموقف الاخير.

في عام 1976 وأوائل عام 1977 ، ثلاث ورقات neuropharmacologic نشرت في وقت واحد تقريبا في بريطانيا والتي اذا اضيفت الى زيادة هاءله في مصلحة التحقيق الاعلانيه. جميع اظهرت كبيرة جدا من تضاؤل acetyltransferase الكولين ، مما يثبت ان نظام محفزه للتأثر بصفة خاصة في هذا المرض. بعد ذلك بوقت قصير ، مدينة ويت هاوس وآخرون. واظهرت ان الخلايا العصبيه للبصل نواة meynert ، المصدر الرئيسي لحائي hippocampal محفزه والاسقاطات ، وقد تضاءلت بشكل ملحوظ في عدد وكثيرا ما تتأثر التشابك. انه لم يمض وقت طويل قبل ناقلات عصبية اخرى تم العثور على أوجه القصور ، والمناظر متعلق بالخلايا العصبيه اظهرت خسائر ، كما هو الحال ، مثلا ، في المكان ceruleus الصدد الى الاسفل وظهري raphe المرتبطه تضاؤل سيروتونين. إرسال لاوجه القصور في هذا المرض هي على الارجح التي يسببها فقدان من الخلايا العصبيه التي هي جزيءه خاصة توليفها.

اللطخات من الفضه من عرض المنطقة الخلفية لقشرة المخ الزهايمر يبدو مكسوره متعلق بالتهاب الاعصاب العمليات ، وهذا وقد تم الاعتراف منذ عدة عقود. وكان في عام 1987 ان kowall kosik واعترف بأن هذه الشظايا هي الشاذ شجيري العمليات. وتسمى هذه الامور neuropil الخيوط ، وأنها قد وجدت لاحتواء نفسه hyperphosphorylated تاو الذي هو العنصر الرئيسي في تقرن حلزوني الشعيرات.

ومن المعروف منذ وقت طويل ان hippocampal الاهرامات جدا عرضة لتكوين التشابك. أهمية هذه الجروح في entorhinal اللحاء كان نسبيا في الآونة الأخيرة أكد ، أول من النتائج التي توصلت اليها هيمان وآخرون. ، ومؤخرا اكثر من جانب من تلك براك. هيمان أظهرت ان وفاة entorhinal 2 طبقة الخلايا العصبيه عن طريق التشابك تشكيل يؤدي الى خسارة للperforant الممر الى hippocampus. المرض في طبقات أعمق من entorhinal اللحاء يقلل ناقل الهدف من hippocampus ، الذي هو في حد ذاته ومن ثم عزله. براك انشأت ست مراحل في التقدم من الزهايمر ، تقوم الى حد كبير على وجود التشابك. يتفق معظم المراقبين على أن تشمل المرحلة أقرب عدد قليل من هذه الجروح في منطقة تمتد transentorhinal في المرحلة الثانية الى entorhinal اللحاء وثم زيادة في hippocampal وneocortical المجالات خلال المرحلة الستة. هذه المراحل يمكن ان تكون مترابطه مع شدة السريريه.

متشابك الطرفيه هي فقط حوالى ميكرون في القطر ، وبالتالي قد عددت فقط منذ ظهور الالكترون المجهري. وفي الاونة الاخيرة ، immunocytochemistry والتقييم الكمي بها قياس شدة الضوء أو متحد البئر المجهري جعلت هذا السرد أكثر سهولة. هذه التقنيات الأخير يعتمد الى حد كبير على وجود synaptophysin ، وهو بروتين يتجزأ من المضادات الغشاء متشابك من الحويصلات. في الحقيقة ، حتى الالكترون المجهري قد يعتمد الى حد كبير على وجود هذه الحويصلات للاعتراف به من presynaptic بوتون ، ورغم ان اسلوب قديم ultrastructural استخدمت phosphotungstic حمض رد فعل على postsynaptic التثخن. جميع طرق نتفق على ان هناك خسارة كبيرة للمتشابك الطرفيه في اللحاء الاعلانيه. هذا التغيير يرتبط بقوة اكبر مع سابقة للوفاه نفسي هل هناك اي من البيانات الاخرى صرفي او ايجاد البيوكيمياءيه. فقدان الوصلات العصبيه تناسبيا هو اكبر من فقدان الهيئات خلية متعلق بالخلايا العصبيه ، وبذلك يمكن للمرء ان يستنتج ان الوصلات العصبيه هي خلية خسر امام الهيءه. هذا التسلسل قد يكون نتيجة لقصور axoplasmic التدفق ، كما كان اول واقترح على اسس اخرى فى عام 1967. وهناك أدلة تشير الى أن متعلق بالخلايا العصبيه microtubules هي زعزعة استقرار لأن apolipoprotein ه - 4 بدلا من 3 ه - يترك بروتين تاو عادة ملزمة لmicrotubules متناول الشاذ فسفره. قصور من microtubule النقل الاليه من شأنه ان يؤدي الى تناقص تدفق axoplasmic ما اذا كان phosphorylated تاو هو شكل حلزوني إلى تقرن شعيرات او هو ببساطة في هذا الحل بدلا من المحتم ان الأنابيب الصغيرة. Axoplasmic تقلص تدفق من شأنه ان يؤدي الى تغييرات في dystrophic neurites والى خسارة للمتشابك الطرفيه. ان تدمير الوصلات العصبيه هو بمثابة خسارة العادي على الربط الذي يقوم الادراك.

التغييرات التي يمر بها المخ في عملية الشيخوخة الطبيعيه الى شرح ، على الاقل في جزء كبير ، والخلافات بين اوائل - بداية الاعلانيه وشكل بداية المتاخره. الأكبر سنا عادية فقدت الوصلات العصبيه في الدماغ ومنكمش قد فقدت او هرمية الخلايا العصبيه. هذا ولا تزال طبيعية في الدماغ هو أكبر سنا ، وبالتالي ، أقرب الى عتبة الحد الادنى من الربط فيها علامات الخرف على ما يبدو سوى القليل نسبيا مع المزيد من الخسائر بسبب المرض.

منذ منتصف الثمانينات والعزله وتسلسلها β - amyloid بها glenner ، 6 غالبية البحوث المخبريه على الزهايمر وقد تمحورت على هذا الببتيد والسلائف بروتين خطط الشراء السنويه. هذا البروتين الكبيرة على حد سواء وقد غذائي والسامه epitopes ترك امكانيه ان شعيري amyloid هو الا متفرج او العلامه. آخر ما زالت غير مثبتة هو امكانيه ان intraneuronal amyloid او amyloid جمعت تقريبا بخفاء في الوصله العصبيه يؤدي الى تدمير الأخير ونهاية المطاف الخلية الهيءه نفسها. نقلت الفار باستخدام نماذج من الطفرات الوراثيه amyloid مع مجموعة متنوعة من promotors هي في هذا الوقت اصبحت اقرب الى حد ما في تشابه المرض الى الانسان.

الاقتداء التجارب ، سواء كانت عفويه في ادميه رئيسيات او تلاعب من الفئران التي نقلت اليها ، تكاد تكون دائما محاولات لمحاكاه التغيرات صرفي من الامراض البشريه. حيث بات من المقبول الآن ان فقدان الوصلات العصبيه في neuropil هو في نهاية المطاف قضية العته ، نموذجا مفيدا يجب ان يقدم هذا التغيير. مورفولوجيا وتقنيات morphometry يبقى المهم في هذا الصدد كذلك الى مزيد من الفهم العام للpathophysiology من الزهايمر.