Хотя болезнью Альцгеймера болезнь является самостоятельным заболеванием определяется его характеристика клинического течения и патологии, она является разнородной состояние с различными проявлениями. Уровень познавательных дефектов, например, отличается между людьми. Характерные черты болезнью Альцгеймера болезнь мозга патологии также резко различаются между людьми. Хотя в начале, конечно, и последовательность событий может значительно изменяться, представляется вероятным, тем не менее, что деструктивные силы, вовлеченные в конечном итоге сходятся к причиной нервных клеток (нейронов) дисфункция, потеря связи между нервными клеток, и смерть некоторых нервных клеток. В поисках механизмов, с помощью которых нейроны утрачивают свою способность общаться друг с другом и причины избирательного смерти нейронов в центре внимания во всем мире научные усилия обнаружить причину или причины, по болезнью Альцгеймера болезнь.
Было известно в течение некоторого времени, что для выживания нервных клеток в их головном мозге зависит от надлежащего функционирования многих взаимосвязанных систем. Эти системы можно охарактеризовать в трех аспектах деятельности нейронов они модулировать: общения, обмена веществ, а также ремонт. Система связи используется большинством нейронов опирается на широкий спектр химических веществ, для выполнения информацию и внутри нервных клеток, а также вне клеток нервной системы. Благодаря этой сложной химической трансдукции сигнала системы, головного мозга функционирует как мастер Центр управления для всего тела. Истощение или отсутствие любого из этих веществ разрушает клетки в клетки и нарушают коммуникации с нормальной функцией мозга.
В метаболической активности нейронов зависит от кровообращения обеспечивается за счет сложной системы как крупные, так и очень мелкие кровеносные сосуды в мозге. Поставка кислорода, глюкозы и других питательных веществ в нервных клетках имеет решающее значение для здоровья, выживания и нормального функционирования мозга. Устойчивое сокращение в поставках кислорода может привести к гибели клетки. Третий системы предусматривает ремонт и очистка функции этого нейрона. В отличие от других типов клеток в организме, нервных клеток не повторить после рождения. Вместо этого они постоянно ухудшать или сборник старых, изношенных частей себя и синтезировать новые белки для запасных частей. Эта система непрерывного синтеза белка и деградации тонко регулироваться, и любое нарушение может иметь катастрофические последствия для функционирования нервных клеток.
Эти три взаимосвязанных системы обычно работают в синхронного. Иногда, однако, внутренние (эндогенные) факторы, такие как изменения в личности питания, иммунной, нейроэндокринной или статуса, вмешательства в нормальное функционирование одной из этих систем, тем самым нарушая хрупкий баланс. Кроме того, внешние (экзогенные) факторы, такие, как токсины, травм или инфекционных агентов может нарушить равновесие. Существует доказательство того, что видели в патологии болезнью Альцгеймера болезнь связана с изменениями во всех трех систем.
|
|
Изменения в мозг системы коммуникации в конечном счете влияет на поведение индивидуума. В поведенческих последствий потребления алкоголя, например, посредстве изменений в трансдукции сигнала путей большого количества нервных клеток. В случае конкретные модели поведения рассматривать в болезнью Альцгеймера болезни пациентов, а именно познавательного ухудшения показателей и снижение - наиболее насущных ускорило события в мозге являются изменения в химическом путей сообщения внутри стран и между нейронами.
Подавляющее репертуар химических веществ нейротрансмиттеров, в том числе, нейроэндокринной пептидов, рост факторов, способствующих, металлические ионы, и многих других - используется каждый нейрон для различных видов общения, насколько это многоязычный лиц в космополитической общины могут использовать разные языки для различных разговоров . В середине 1970 - х годов, болезнью Альцгеймера болезнь исследователи обнаружили, что ферменты, необходимые для синтеза одного из таких химических, в neurotransmitter ацетилхолина, было недостаточным в мозги от болезнью Альцгеймера болезни пациентов. Это стало важным открытием в том, что он предоставил первое звено между болезнью Альцгеймера и болезнь конкретного биохимического дефекта в мозг.
Научное сообщество было особенно готовы принять вызов от болезнью Альцгеймера болезнь в данный момент, поскольку в предыдущие годы исследований в neurotransmitter химии показало, что ацетилхолина, содержащих нейронов (т.е. cholinergic нейронов) играют важную роль в памяти. После первоначального открытия в cholinergic дефицит болезнью Альцгеймера болезни, было показано, что эта болезнь предполагает также отклонения в других нейротрансмиттеров, а также в других химических сигналов, что модулировать активности нейронов. Однако, на протяжении ряда лет, исследований на животных и анализ человеческого мозга тканей, полученных на вскрытии неизменно подтверждают взаимосвязь между cholinergic дефицитов и дефектов памяти.
В начале 1980 - в "cholinergic гипотезы" от болезнью Альцгеймера болезнь породила большой оптимизм, что cholinergic дефицита можно исправить и вылечить болезнь с помощью фармакологических манипуляций. В уверенность в том, что многие ученые в этот подход основан на очевидное сходство между болезнью Альцгеймера болезнь и еще neurodengerative расстройства, болезнь Паркинсона, в которых neurotransmitter дефицит можно устранить за счет увеличения поставок недостающее вещество. В последующие годы ряд стратегий были осуждены за исправление cholinergic дефицит болезнью Альцгеймера болезнь, все направлены на поддержание или повышение доступности ацетилхолина путем увеличения ее синтеза, облегчая его освобождения на synapse (пункт между нервных клеток), или замедлении темпов его срыва. Как правило, эти подходы не выполнил своего первоначального обещания, несмотря на скромные успехи некоторых пациентов в течение коротких периодов.
1. Обещание и проблемы Tacrine
Один из этих экспериментальных работ связано с multicenter клинических испытаний в tetrahydroaminoacridine (ТА). Это вещество было утверждено в качестве лечения заболевания болезнью Альцгеймера в США продовольствия и медикаментов в сентябре 1993 года под именем tacrine (Cognex), несмотря на споры о его эффективности. Tacrine является ингибитором холинэстеразы, один из класса соединений, которые замедляют процесс деградации и распада ацетилхолина, что позволило бы небольшие суммы neurotransmitter, которые освобождены оставаться в synapse немного дольше, чем обычно. Смысл заключается в том, что затягивает наличие ацетилхолина в synapse будет эффективно способствовать передаче информации от одной клетки к другой. Ряд исследований различных ингибиторов холинэстеразы показали, что в некоторых болезнью Альцгеймера болезни пациентов этих соединений сделать несколько замедлить темпы снижения показателей по некоторым neuropsychological испытаний. Tacrine не без недостатков, однако. Он, по-видимому, не поможет всем пациентам, и это может вызвать токсичность печени, хотя это можно контролировать. Исследования ведутся постоянно совершенствовать оптимальные дозы tacrine и определить подгруппы пациентов, кто может получить наибольшую выгоду от наркотиков. Более важно, однако, продолжает поиск более эффективных методов лечения с меньшим количеством побочных эффектов, которые помогут более болезнью Альцгеймера болезнь пациентов в течение длительных периодов времени. В настоящее время многие лаборатории в университете медицинских центров, а также фармацевтические компании ищут более эффективные и более прочного агента, что бы исправить эту neurotransmitter дефектом. Некоторые из этих соединений находятся на различных стадиях испытаний для утверждения в ФДА.
Есть несколько возможных причин, почему стратегии лечения направлены на устранение cholinergic дефицит не столь успешными, как ожидалось. Одна состоит в том, что наиболее эффективный комплекс для коррекции химического или недостаточности соответствующих молекулярных цель до сих пор не найдены. Другая потенциальная причина в том, что cholinergic нейроны являются уязвимыми в избирательно болезнью Альцгеймера болезнь и умирают; Поэтому терапия для увеличения имеющихся ацетилхолина слишком мало и слишком поздно. Еще одно отличие, возможно, что некоторые другие биохимические аномалии могут произойти во-первых, размещение cholingergic системы, подверженных риску; Ранее это событие, следовательно, должно быть объектом обращения. Наконец, весьма вероятно, что эффективное лечение болезнью Альцгеймера болезнь необходимо будет выбрать несколько показателей, поскольку известно, что болезнь поражает многих биохимических систем, которые влияют на нейронов сигнал трансдукции моста.
2. Несколько терапевтических целей
Многие группы исследователей в ведущих университетах и биотехнологических и фармацевтических компаний во всем мире стали заинтересованы в проблемы болезнью Альцгеймера болезнь, и обязались разработать активные вмешательства на различных этапах этого процесса трансдукции сигнала. Невроссьентистс добились значительного прогресса в раскрытии деталей молекулярных механизмов в камеру к камере связи и сложные пути трансдукции сигнала в нейрон. Эта информация в настоящее время предоставляет широкий спектр задач молекулярной вмешательства. Для поощрения и облегчения обнаружения наркотиков усилий на академических институтов и ускорить испытания перспективных соединений, Болезнь Альцгеймера Совместной Исследовательской группы (болезнью Альцгеймера в diseaseCSU), на 33 месте США консорциум был создан. Она представляет собой важный национальный ресурс для разработки более совершенных технологий для клинических испытаний, для проведения клинических испытаний, а для испытания новых диагностических процедур. В настоящее время многие потенциальные лечения, направленных на укрепление связи нейронов находятся на различных стадиях планирования испытаний.
Вторая система, которая имеет важное значение для выживания нейронов состоит из структурных и функциональных элементов, которые регулируют метаболизм нервных клеток. Ученые известно в течение некоторого времени, что без достаточных запасов кислорода и глюкозы, нейроны умрет. Кроме того, эти клетки являются чрезвычайно сложным и fussy о метаболического топлива они потребляют; Они нуждаются в избытке чистой глюкозы, и любое устойчивое depravation, как это происходит в удушья или инсульт, имеет катастрофические последствия. Ряд исследований показали, что сосудистых изменений в мозге являются неотъемлемыми к патологии болезнью Альцгеймера болезнь. Глубокие структурные и биохимические изменения в мелких кровеносных сосудов в мозг может привести к развитию хронических лишения кровоток, что приводит к прогрессивному снижению функции нейронов головного мозга в отдельных районах. Патологическая изменений в капилляры в мозг означает, что функция крови - мозг барьер (BBB) является изменены болезнью Альцгеймера болезнь. В BBB позволяет кислорода, глюкозы и других необходимых питательных веществ и химических пройти от капиллярной циркуляции в мозговую ткань в то же время предотвращение прохождения нежелательных соединений, таких, как экологических токсинов, патогенных микроорганизмов, и наркотиков. Ассоциация серьезные травмы головы с увеличением риска заболевания болезнью Альцгеймера, вероятно, связано с ущербом для системы микрососудов мозга и возможного выхода из строя BBB.
В последние годы применение современных методов изображений на исследование в мозги от болезнью Альцгеймера болезни пациентов дала понять метаболические отклонения. В болезнью Альцгеймера болезни пациентов некоторых частях мозга, участвующих в функционировании когнитивных не могут правильно использовать глюкозу. Ученые не уверен, являются ли эти дефициты обусловлены микрососудов патологии или дисфункции в других частях метаболический каскад, такие как дефект белка, что транспорт глюкозы. В конечном итоге, однако, заключается в том, что болезнью Альцгеймера болезнь некоторых частях мозга подвергаются состояние хронического метаболического стресса. Постоянное недоедание нейронов, по каким-либо причинам, может иметь ряд важных последствий для понимания из патологий, связанных с болезнью Альцгеймера болезни. Синтез ацетилхолина, ключ neurotransmitter памяти, в значительной степени зависит от метаболизма глюкозы в мозг. Таким образом, избирательный уязвимости cholinergic нейронов фактически может быть следствием недостаточного кровообращения в тех частях мозга, что приводит к постепенному голода этих клеток. В cholinergic дефицита и связанных с ними познавательных снижение может быть результатом метаболических аномалий, которые могут иметь провел незамеченными на протяжении длительного периода до начала очевидно, отключение когнитивных изменений.
Еще одним следствием хронической нехваткой глюкозы в мозг - это преобразование безвредного и основных neurotransmitter, glutamate, в мощной смерти нейронов. Glutamate является excitatory аминокислот; В соответствующих сумм крайне важно для развития и нормального функционирования нейронов, но, как и с другими excitatory аминокислот, в чрезмерного количества он может стать токсичным для самого нейроны обычно стимулирует. Glutamate становится нервной, когда слишком много она присутствует на synapse или, когда в обычной суммы, она стимулирует глюкозы - лишены нейронов. Glutamate токсичности - посредничестве приток кальция в клетки, и это чрезмерное внутренней концентрации кальция, что в конечном итоге убивает клетку.
В последние годы ученые стали особенно заинтересованы в биохимических механизмов нейротоксичности по двум причинам. Во-первых, было показано, что целый ряд токсичных соединений, некоторые присутствуют в окружающей среде (экзогенные токсины), таких как алюминий, а другие, естественно, присутствует в орган (эндогенных токсинов), как, например glutamate, может привести к дисфункции нейронов селективный и смерти. Во-вторых, neurotoxins стали важным аналитическим инструментом, что позволяет neuroscientists для изучения различных характеристик нервных клеток, как отражение их избирательный уязвимости.
Среди многих потенциально нервной соединений в окружающую среду, алюминий захватила наибольшее внимание. Алюминий является распространенным элементом. Хотя вскрытие анализы на мозги из болезнью Альцгеймера болезни пациентов, дали противоречивые результаты, в зависимости от методов, по-видимому, скромное накопление алюминия в мозг поражения - в neuritic plaques и neurofibrillary tangles, что характерны для этой болезни.
Третьим важным систему поддержания здоровья нейрон является его способность контроля и баланса двух противоположных биохимических событий, связанном механизмов мембранного белка и синтез, с участием других процессов, унижение или дайджест белков. Именно через этот сложный акт балансирования, что нейроны ремонт и обновить себя и привод их уникальную способность для selfmodification в ответ на стимулы, опытом или травм.
Большинство нервных клеток, как только полностью разработаны, сконструированы для обеспечения срока службы. А нейрон, чтобы нормально функционировать, должны подтвердить между 50.000 и 100.000 различных типов белков. Ошибка в синтезе одного из этих протеинов может помешать важным сотовых функцию и привести к неисправности в нейрон способность общаться жизненно важной информации. Такие ошибки могут привести к слишком много или слишком мало в белок или с неправильным последовательность аминокислот (составных элементов белка), что-то вроде строки слов с написанием и грамматическими ошибками. Ошибки в последовательности аминокислот, в свою очередь, могут влиять на трехмерную структуру белка, что отражается, насколько хорошо оно задания. Что может, по-видимому, незначительное изменение в позиции одной или двух аминокислот, могут стать причиной болезни, например, заболевания болезнью Альцгеймера. Ошибки в деградации белка может иметь столь же катастрофические последствия. Белки, которые не могут быть осмыслены или разбивка может накапливаться, образуя новые, вредные агрегатов.
Как упоминалось выше, neuropathological чертами болезнью Альцгеймера болезнь два вида микроскопические повреждения, называемые neuritic (или старых) plaques и neurofibrillary tangles, которые находятся в мозги от болезнью Альцгеймера болезнь пациентов в вскрытия. Оба являются следствием отклонения в обработке различных типов белков. Основной составляющей в tangles является протеин, называемый Испытание, которое присутствует в нормальной ткани головного мозга. Танглес очевидно форме в результате аномальных phosphorylation (включение молекул фосфата) от Испытание, процесс, который препятствует белок играет важную роль в строительстве жизненно intracellular транспортных структур известный как microtubules.
В других крупных повреждений, связанных с болезнью Альцгеймера болезнь, то neuritic табличка, в качестве ее основных составляющих бета - amyloid белка. Amyloid вытекает из большего белка, называемого amyloid над белка (APP), которая, как правило, частично встроенных в мембрану из нейронов. Точная функция ЗИП и как это связано с клиническими признаками слабоумия не известно. Считается, что она может играть важную роль в стабилизации synaptic контактов. Весьма вероятно, что APP имеет решающее значение для пластичности в нервную систему, таким образом, огромное значение для понимания нейробиология когнитивных функций. Она должна также играть другие, неоткрытые роль в нормальное функционирование нейронов, поскольку существует множество различных форм APP, каждая с несколько иной последовательности аминокислот; Они были найдены во все виды животных, от мух плоды человеку. Amyloid белка имеет необычные характеристики высокой нерастворимы и устойчивы к деградации, что легко накапливаются в нервной системе. Как она вмешивается в функционирование клетки не полностью ясны, однако есть некоторые предложения, агрегирование бета - amyloid стать высокотоксичных в нейроны, так же на glutamate. По сути, оба эти вещества могут причинить ущерб их разрушения внутреннего гомеостаза ионов кальция. Последние открытия относительно характера amyloid белка, как он формируется и обрабатывается, то, что у нее к ячейке, и гены, которые определяют ее структуру создали огромное волнение среди neuroscientists. Многие считают, что осуществление этого понятия приведет к обнаружению конкретных причин заболевания болезнью Альцгеймера.
Научный энтузиазм по поводу возможной роли amyloid белка в патологии болезнью Альцгеймера болезнь еще более подпитывается от результатов исследования молекулярной генетики определили, что гены, связанные с семейными (унаследованных) болезнью Альцгеймера болезнь по хромосомам 21, 14, 1 , и 19. Первый конкретных генов, связанных с семейной болезнью Альцгеймера болезнь была APP ген хромосомы 21, который отвечает за подготовку amyloid белка. После первоначального доклада, ряд других мутаций были найдены в районе ГПЗ гена в членов семей, которые имели болезнью Альцгеймера болезнь начала в сравнительно юном возрасте. Как эти мутации изменяют поведение ЗИП и их значение для нормального функционирования клетки, не известны, но в настоящее время активно изучается. Позднее, в регионе, на хромосоме 14 также связано с раннего появления формы болезни. Недавно точное местоположение этого гена было определить. Точная функция этого гена еще неизвестен, но это лишь вопрос времени, когда это будет уже не загадка. За короткий период после открытия этого центра в хромосомы 14, центра по хромосомы 1 было связано с семьи с необычайно высокой заболеваемости болезнью Альцгеймера болезнь, известная как "Волга" - немецкие семьи.
Четвертое и, пожалуй, наиболее важный недавно обнаруженных генов, связанных с болезнью Альцгеймера болезнь является Аполипопротейн Е (ApoE) гена на хромосому 19, которые были связаны со многими lateonset семейных случаев заболевания болезнью Альцгеймера, а также спорадические случаи в течение -60 возрастной группы. (Спорадические случаи происходят в тех лиц, которые не имеют прочные семейные истории болезни.) В ApoE гена направляет сводный доклад по холестерина - транспортировки крови протеина. В ген встречается в трех различных формах: apoE2, apoE3 и apoE4. Один из них, apoE4, находится в 14% контроля населения, но в 30 на 40% от поздних стадиях заболевания спорадические случаи заболевания болезнью Альцгеймера в возрасте до 85 и возрастает до 90% для лиц, гомозиготного по apoE4, что они унаследовали эту форму этого гена от обоих родителей. Эти люди 5:1 шансы развивающихся болезнью Альцгеймера болезнь, по сравнению с 15:1 шансы на лиц, единого ApoE4 гена. Было подсчитано, что между 25 и 40% от болезнью Альцгеймера болезнь случаях можно объяснить присутствие этой формы гена.
Не только ApoE гена иметь сильного и последовательного отношения с болезнями, однако, в течение нескольких месяцев после было установлено, исследователи теоретически реалистичная биологическое объяснение его роль в патологических процессах болезнью Альцгеймера болезнь. Было показано, что белок кодируется в ApoE ген имеет высокое родство и связывается с бета - amyloid в plaques. Среди больных болезнью Альцгеймера в те, кто этого гена для apoE4 большего plaques, чем те, у которых нет гена. Похоже, что ApoE4 действует как компаньонами в APP, а в некоторых неизвестных образом, способствует формированию neuritic plaques. Кроме того, теоретически, что он играет важную роль в формировании neurofibrillary tangles. В мозге ApoE белки, рассмотрен нейронов в больших количествах нейронов после повреждения и, по-видимому, играют важную роль в различных recuperative процессов и пластичности нейронов.
На радость и оптимизм, вызванный обнаружением связи между болезнью Альцгеймера болезнь и ApoE вполне оправданным; Эпидемиологических исследований болезнью Альцгеймера болезнь теперь биологического маркера для сортировки пациентов в однородных групп и изучаем их в надежде найти другие факторов. В то же время, данное исследование начал предоставлять новые возможности развития альтернативной стратегии лечения.
|
|