Embora a doença de Alzheimer seja uma doença distinta definida por seus curso clínico e pathology característicos, é uma condição heterogênea com manifestations variados. A taxa do impairment cognitive, para o exemplo, difere marcada entre indivíduos. As características características do pathology do cérebro da doença de Alzheimer diferem também agudamente entre povos. Though o início, curso, e a seqüência de eventos pode variar extensamente, parece que provavelmente nonetheless aquele as forças destrutivas envolvidas converge finalmente para causar o dysfunction da pilha do nervo (neurônio), a perda das conexões entre pilhas do nervo, e a morte de algumas pilhas do nervo. O quest para os mecanismos por que os neurônios perdem sua abilidade de se comunicar com se e as razões para a morte neuronal seletiva estão no coração do esforço científico worldwide descobrir a causa — ou as causas — da doença de Alzheimer.
Soube-se por alguma hora que a sobrevivência de pilhas do nervo no cérebro depende de funcionar apropriado de muitos sistemas relacionados. Estes sistemas podem ser caracterizados pelos três aspectos da atividade que neuronal modulam: uma comunicação, metabolism, e reparo. O sistema de comunicação usado por a maioria de neurônios confia em uma disposição vasta dos produtos químicos para carregar a informação entre e dentro de pilhas do nervo as.well.as a pilhas fora do sistema nervoso. Através deste sistema químico complexo do transduction do sinal, o cérebro funciona como um centro de controle mestre para o corpo inteiro. O depletion ou a ausência de alguns destes produtos químicos disrupts uma comunicação da pilha-à-pilha e interferem com a função normal do cérebro.
A atividade metabolic dos neurônios depende da circulação do sangue fornecida por um sistema complexo de embarcações de sangue grandes e extremamente pequenas no cérebro. A fonte do oxigênio, do glucose, e dos outros nutrientes às pilhas do nervo é crítica à saúde, à sobrevivência, e a funcionar normal do cérebro. Uma redução sustentada na fonte do oxigênio pode conduzir à morte da pilha. O terceiro sistema envolve as funções do reparo e do cleanup do neurônio. Ao contrário de outros tipos de pilhas no corpo, as pilhas do nervo não replicate após o nascimento. Instead, constantemente degradam ou digerem partes velhas, worn-out dse e synthesize proteínas novas para as peças de recolocação. Este sistema da síntese e da degradação contínuas da proteína é regulado finamente, e todo o rompimento pode ter conseqüências desastrosas para a função da pilha do nervo.
Estes três relacionaram sistemas trabalham normalmente em synchrony. Às vezes, entretanto, os fatores (endogenous) internos, tais como mudanças em um status’individual de s nutritivo, imune, ou do neuroendocrine, interferem com funcionar normal de um destes sistemas, assim disrupting o contrapeso delicado. Alternativamente, os fatores (exogenous) externos tais como toxins, trauma, ou agentes infectious puderam disrupt o equilíbrio. Há uma evidência que o pathology visto na doença de Alzheimer está associado com as mudanças em todos os três sistemas.
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As mudanças nos sistemas’de comunicação do cérebro s afetam finalmente o comportamento’individual de s. Os efeitos behavioral do consumo do álcool, para o exemplo, são mediados através das mudanças nos pathways do transduction do sinal de um grande número pilhas do nervo. No exemplo dos comportamentos específicos vistos em pacientes da doença de Alzheimer — a saber, o impairment e o declínio cognitive do desempenho — os eventos os mais imediatos precipitating no cérebro são alterações nos pathways químicos de uma comunicação dentro e entre dos neurônios.
Um repertoire vasto dos produtos químicos — including neurotransmitters, peptides do neuroendocrine, fatores growth-promoting, íons do metal, e muitos outros — é usado por cada neurônio para tipos diferentes de uma comunicação, muita como os indivíduos multilingual em uma comunidade cosmopolitan podem usar línguas diferentes para conversações diferentes. Nos mid-1970s, os investigadores da doença de Alzheimer encontraram que um enzyme necessário para a síntese de um tal produto químico, o acetylcholine do neurotransmitter, era deficient nos cérebros de pacientes da doença de Alzheimer. Esta era uma descoberta importante que forneceu a primeira ligação entre a doença de Alzheimer e o defeito biochemical específico no cérebro.
A comunidade científica estava particularmente pronta para aceitar o desafio da doença de Alzheimer neste tempo porque, em preceder poucos anos, a pesquisa no chemistry do neurotransmitter tinha revelado que acetylcholine-contendo os neurônios (isto é, neurônios cholinergic) jogue um papel importante na memória. Desde a descoberta inicial de um deficit cholinergic na doença de Alzheimer, mostrou-se que a doença envolve também abnormalities em outros neurotransmitters as.well.as em outros sinais químicos que modulam a atividade neuronal. Entretanto, sobre os anos, os estudos animais e a análise do tecido humano do cérebro obtido na autópsia confirmaram consistentemente o relacionamento entre deficits e impairments cholinergic da memória.
Nos 1980s adiantados, “a hipótese cholinergic” da doença de Alzheimer engendered o optimism grande que os deficits cholinergic poderiam ser corrigidos — e a doença curada — com as manipulações pharmacological. A confiança que muitos cientistas colocados nesta aproximação foram baseados na similaridade aparente entre a doença de Alzheimer e um outro disorder neurodengerative, doença’de Parkinson s, em que os deficits do neurotransmitter podem ser melhorados por um aumento na fonte do produto químico deficient. Em anos subseqüentes um número de estratégias foram tentadas corrigindo os deficits cholinergic na doença de Alzheimer, projetaram toda manter ou melhorar a disponibilidade do acetylcholine aumentando sua síntese, facilitando sua liberação na sinapse (o ponto de contato entre pilhas do nervo), ou retardando a taxa de sua avaria. Geralmente, estas aproximações não cumpriram sua promessa inicial, no spite de sucessos modestos em alguns pacientes por períodos curtos.
1.Promise e problemas de Tacrine
Um destes esforços experimentais envolveu uma experimentação clínica do multicenter do tetrahydroaminoacridine (THA). Esta substância foi aprovada como um tratamento para a doença de Alzheimer pela administração do alimento e da droga de ESTADOS UNIDOS em setembro 1993 sob o nome do tacrine (Cognex), apesar da controvérsia sobre sua eficácia. Tacrine é um inibidor do cholinesterase, uma de uma classe dos compostos que retardam a degradação, ou avaria do acetylcholine, assim reservando as quantidades pequenas de neurotransmitter que são liberadas para remanescer mais por muito tempo na sinapse um bocado do que usual. O rationale era aquele que prolonga a disponibilidade do acetylcholine na sinapse facilitaria eficazmente a transmissão da informação de uma pilha à outra. Um número de estudos com os vários inibidores do cholinesterase mostraram que em alguns pacientes da doença de Alzheimer estes compostos retardam ligeiramente a taxa do declínio no desempenho em alguns testes neuropsychological. Tacrine não é sem inconvenientes, entretanto. Não parece ajudar a todos os pacientes, e pode causar o toxicity do fígado, embora este possa ser controlado. Os estudos estão sendo conduzidos continuamente para melhorar o dosage optimal do tacrine e para identificar subgrupos dos pacientes que estão para beneficiar a maioria da droga. Mais importante, entretanto, a busca continua para uns tratamentos mais eficazes com poucos efeitos laterais que ajudariam a mais pacientes da doença de Alzheimer por uns períodos mais longos. No presente muitos laboratórios em centros médicos da universidade as.well.as companhias pharmaceutical estão procurarando por um agente durável mais eficaz e mais longo que corrija este defeito do neurotransmitter. Alguns destes compostos estão em vários estágios de testar para a aprovaçã0 pelo FDA.
Há diversas razões possíveis porque as estratégias do tratamento dirigidas em corrigir deficits cholinergic não foram tão bem sucedidas como esperado. Um é que o composto o mais eficaz para corrigir a deficiência química ou o alvo molecular apropriado não estêve encontrado ainda. Uma outra razão potencial é que os neurônios cholinergic são seletivamente vulneráveis na doença de Alzheimer e estão morrendo; conseqüentemente, a terapia para aumentar o acetylcholine disponível está demasiado pouco demasiado atrasada. Ainda uma outra possibilidade distinta é que alguns outros abnormalities biochemical podem ocorrer primeiramente, colocando o sistema cholingergic no risco; este evento antecedente, deve conseqüentemente ser o alvo do tratamento. Finalmente, é altamente provável que um tratamento eficaz para a doença de Alzheimer necessitaria selecionar alvos múltiplos desde que se sabe que a doença afeta muitos sistemas biochemical, que influenciam o pathway neuronal do transduction do sinal.
Alvos 2.Multiple Therapeutic
Muitos grupos dos investigadores em universidades principais e no biotechnology e em companhias pharmaceutical em torno do mundo tornaram-se interessados nos problemas da doença de Alzheimer e cometidos a desenvolver agentes ativos para intervir em vários estágios do processo do transduction do sinal. Os neuroscientists fizeram avanços significativos em descobrir os detalhes de mecanismos molecular em uma comunicação da pilha-à-pilha e os pathways intricados do transduction do sinal dentro de um neurônio. Este conhecimento fornece agora uma disposição vasta de alvos molecular para a intervenção. Promover e facilitar esforços da droga-descoberta em instituições academic e aceleram testar de compostos prometendo, a unidade’cooperativa do estudo da doença de Alzheimer s (diseaseCSU) de Alzheimer, um consortium de 33-site ESTADOS UNIDOS, foram estabelecidas. Representa um recurso nacional principal para desenvolver tecnologias melhoradas para experimentações clínicas, para conduzir experimentações clínicas, e para testar procedimentos diagnósticos novos. No presente, muitos tratamentos potenciais visados realçando comunicações neuronal estão em vários estágios de planear para testar.
O segundo sistema que é importante para a sobrevivência neuronal consiste nos elementos estruturais e funcionais que regulam o metabolism da pilha do nervo. Os cientistas souberam por alguma hora que, sem uma fonte adequada do oxigênio e do glucose, os neurônios morrerão. Além disso, estas pilhas são extremamente exijindo e fussy sobre o combustível que metabolic consomem; necessitam uma fonte abundante do glucose puro, e todo o depravation sustentado, como ocorrem no asphyxiation ou o curso, tem conseqüências desastrosas. Um número de estudos demonstraram que as mudanças vascular no cérebro são intrínsecas ao pathology da doença de Alzheimer. As alterações estruturais e biochemical profundas em embarcações de sangue minúsculas no cérebro podem conduzir ao deprivation crônico do fluxo do sangue, tendo por resultado um declínio progressivo na função neuronal em áreas selecionadas do cérebro. As mudanças pathological nos capilares do cérebro implicam que a função da barreira blood-brain (BBB) está alterada na doença de Alzheimer. O BBB permite que o oxigênio, o glucose, e outros nutrientes e produtos químicos essenciais passem da circulação capilar no tecido do cérebro ao ao mesmo tempo impedir a passagem de compostos indesejáveis tais como toxins, os pathogens, e drogas ambientais. A associação do trauma principal severo com um risco aumentado para a doença de Alzheimer é relacionada provavelmente aos danos ao sistema do microvessel do cérebro e à falha possível do BBB.
Em anos recentes a aplicação de técnicas sofisticadas da imagem latente ao estudo dos cérebros de pacientes da doença de Alzheimer rendeu a introspecção em abnormalities metabolic. Peças dos pacientes da doença de Alzheimer as determinadas do cérebro envolvido em funcionar cognitive são incapazes de utilizar corretamente o glucose. Os cientistas não estão certos se estes deficits são devido ao pathology ou ao dysfunction do microvessel em outras partes da cascata metabolic, tais como um defeito na proteína que transporta o glucose. O resultado de fim, entretanto, está aquele na doença que de Alzheimer determinadas partes do cérebro estão sob uma condição do stress metabolic crônico. Malnutrition contínuo dos neurônios, para o que razão, poderia ter diversas implicações importantes para a compreensão dos pathologies associados com a doença de Alzheimer. A síntese do acetylcholine, o neurotransmitter chave para a memória, é altamente dependente do metabolism do glucose no cérebro. Assim, o vulnerability seletivo dos neurônios cholinergic pôde realmente ser uma conseqüência da circulação inadequada do sangue 2 aquelas partes do cérebro, tendo por resultado um starvation gradual destas pilhas. Os deficits cholinergic e o declínio cognitive associado poderiam ser o resultado dos abnormalities metabolic que podem ter proseguido despercebido durante um longo período antes do início de mudanças cognitive óbvias, incapacitando.
Uma outra conseqüência do insufficiency crônico do glucose no cérebro é a conversão de um neurotransmitter harmless e essencial, glutamate, em um assassino potent dos neurônios. O glutamate é um amino-ácido excitatory; em quantidades apropriadas é essencial para o desenvolvimento e funcionar normal dos neurônios mas, como com outros aminos-ácido excitatory, em quantidades excessivas pode se tornar tóxico aos neurônios que very estimula normalmente. O glutamate torna-se neurotoxic quando demasiada dele está atual em uma sinapse ou quando, em quantidades normais, estimula um neurônio glucose-privado. O toxicity do glutamate é mediado pelo influx do cálcio na pilha, e é a concentração interna excessiva do cálcio que mata eventualmente a pilha.
Em anos recentes os cientistas tornaram-se especial interessados nos mecanismos biochemical do neurotoxicity para duas razões. Primeiramente, mostrou-se que uma variedade larga de compostos tóxicos, alguns se apresenta no ambiente (toxins exogenous), como o alumínio, e outra se apresenta naturalmente no corpo (toxins endogenous), como o glutamate, pode conduzir ao dysfunction e à morte neuronal seletivos. Em segundo, os neurotoxins transformaram-se uma ferramenta analítica importante, permitindo que os neuroscientists estudem características diferentes de pilhas do nervo como refletidos por seu vulnerability seletivo.
Entre muitos compostos potencial neurotoxic no ambiente, o alumínio capturou a maioria de atenção. O alumínio é um elemento ubiquitous. Quando as análises da autópsia dos cérebros de pacientes da doença de Alzheimer produzirem resultados opondo dependendo dos métodos usados, parece estar uma acumulação modesta do alumínio nos lesions do cérebro — as chapas neuritic e o tangles neurofibrillary — que são característicos da doença.
O terceiro sistema essencial para manter a saúde de um neurônio é sua abilidade de controlar e balançar dois eventos biochemical opondo-se, um que envolve os mecanismos da proteína e síntese da membrana, o outro que envolve os processos que degradam ou digerem proteínas. É com este ato balançando complexo que os neurônios reparam e renovam eles mesmos e dirigem sua abilidade original para o selfmodification em resposta aos stimuli, às experiências, ou aos ferimentos.
A maioria de pilhas do nervo, uma vez que desenvolvidas inteiramente, são projetadas fornecer uma vida do serviço. Um neurônio, à função corretamente, deve renovar entre 50.000 e 100.000 tipos diferentes de proteínas. Um erro na síntese de qualquer destas proteínas podia interferir com uma função celular essencial e conduzir a uma falha em uma abilidade’do neurônio s de comunicar a informação vital. Tais erros poderiam resultar em demasiada ou demasiado pouco de uma proteína ou essa com a seqüência errada dos aminos-ácido (os blocos de edifício da proteína), algo como uma corda das palavras com soletração e erros gramaticais. Os erros na seqüência do amino-ácido, por sua vez, poderiam influenciar a estrutura tridimensional da proteína, assim afetando como bom faz o trabalho. O que pôde parecer ser uma mudança menor na posição de um ou dois aminos-ácido poderia transformar-se a causa de uma doença tal como a doença de Alzheimer. Os erros na degradação da proteína podem ter conseqüências ingualmente desastrosas. Proteínas que não são digeridas corretamente ou quebrado para baixo poderia acumular, dando forma a agregados novos, prejudiciais.
Como mencionado acima, os hallmarks neuropathological da doença de Alzheimer são dois tipos de lesions microscópicos, chamados as chapas neuritic (ou senile) e o tangles neurofibrillary, que são encontrados nos cérebros de pacientes da doença de Alzheimer na autópsia. Ambas são conseqüências dos abnormalities em processar de tipos diferentes de proteínas. O constituent principal do tangles é uma proteína chamada o tau, que está atual no tecido normal do cérebro. Do tangles formulário aparentemente em conseqüência do phosphorylation anormal (a adição de moléculas do phosphate) do tau, um processo que interfira com o papel’da proteína s na construção das estruturas intracellular vitais do transporte sabidas como microtubules.
O outro lesion principal associou com a doença de Alzheimer, a chapa neuritic, tem como sua proteína constituent principal do beta-beta-amyloid. O amyloid é derivado de uma proteína maior, chamada a proteína amyloid do precursor (APP), que é encontrada normalmente encaixada parcialmente na membrana do neurônio. A função exata do APP e como se relaciona aos sinais clínicos do dementia não é sabida. Acredita-se que pode jogar um papel importante em estabilizar pontos de contato synaptic. É que o APP é crítico ao plasticity do sistema nervoso, assim ser muito provável da importância grande para compreender o neurobiology de funcionar cognitive. Deve também jogar outro, papéis undiscovered em funcionar normal dos neurônios porque há muitos formulários diferentes do APP, cada um com uma seqüência ligeiramente diferente do amino-ácido; foram encontrados em todos os tipos dos animais, das moscas de fruta aos seres humanos. A proteína amyloid tem as características incomuns de ser altamente insoluble e resistente à degradação, assim prontamente acumulando dentro do sistema nervoso. Como interfere com funcionar da pilha não está totalmente desobstruído, mas há algumas sugestões que os aggregations do beta-beta-amyloid se tornam altamente tóxicos nos neurônios em uma maneira similar ao glutamate. No fato, ambas estas substâncias podem inflict seus danos disrupting a homeostase interna de íons do cálcio. As descobertas recentes a respeito da natureza da proteína amyloid, como é dado forma e processado, o que faz a uma pilha, e os genes que determinam sua estrutura criaram o excitamento tremendo entre neuroscientists. Muitos acreditam que a perseguição deste indício conduzirá à descoberta das causas específicas da doença de Alzheimer.
O entusiasmo científico sobre o papel possível da proteína amyloid no pathology da doença de Alzheimer foi abastecido mais mais pelos resultados dos estudos molecular do genetics que identificaram os genes associados com a doença de Alzheimer (herdada) familial nos chromosomes 21, 14, 1, e 19. O primeiro gene específico ligado com a doença de Alzheimer familial era o gene do APP no chromosome 21, que é responsável para produzir a proteína amyloid. Após o relatório inicial, diversos outros mutations foram encontrados na região do gene do APP nos membros das famílias que tiveram um history do início da doença de Alzheimer em uma idade relativamente nova. Como estes mutations alteram o comportamento do APP e seu significado a funcionar normal da pilha não são sabidos, mas estão sendo estudados ativamente. Subseqüentemente, uma região no chromosome 14 foi ligada também a um formulário do cedo-início da doença. O locus exato deste gene foi localizado recentemente. A função exata deste gene é ainda desconhecido, mas é somente uma matéria de tempo em que este será não mais longo for um mistério. Dentro de um período curto que segue a descoberta do do locus do chromosome 14, um locus no chromosome 1 foi ligado a uma família com uma incidência raramente elevada da doença de Alzheimer, sabida como as famílias Volga-Alemãs.
O fourth e talvez o gene recentemente descoberto o mais importante ligado à doença de Alzheimer é o gene de Apolipoprotein E (ApoE) no chromosome 19, que foi associado com muitos casos familial do lateonset da doença de Alzheimer as.well.as casos esporádicos no grupo de idade over-60. (os casos esporádicos são aqueles que ocorrem nos indivíduos que não têm nenhum history de família forte da doença.) O gene de ApoE dirige a síntese de uma proteína cholesterol-transportando do sangue. O gene ocorre em três formulários diferentes: apoE2, apoE3, e apoE4. Um destes, apoE4, está encontrado em 14% de populações do controle mas está atual em 30 a 40% dos exemplos esporádicos do tarde-início da doença de Alzheimer antes que a idade 85 e levanta-se a 90% para os indivíduos que são homozygous para apoE4, que os meios eles herdaram este formulário do gene de ambos os pais. Estes povos têm as probabilidades de um 5:1 de desenvolver a doença de Alzheimer, comparadas com as probabilidades de 15:1 nos indivíduos que têm um único gene ApoE4. Estimou-se que entre 25 e 40% de casos da doença de Alzheimer pode ser atribuído à presença deste formulário do gene.
Não somente o gene de ApoE tem um forte e o relacionamento consistente com a doença, mas, dentro de alguns meses depois que foi identificado, os investigadores postulou uma explanação biológica plausible para seu papel nos processos pathological da doença de Alzheimer. Mostrou-se que a proteína codificada pelo gene de ApoE tem uma afinidade elevada para e a liga com beta-beta-amyloid nas chapas. Entre pacientes’de Alzheimer s, aqueles que têm o gene para apoE4 ter chapas maiores do que aqueles que faltam o gene. Parece que ApoE4 age enquanto um chaperone ao APP e, em alguma maneira desconhecida, promove a formação de chapas neuritic. Também postulou-se que joga um papel importante na formação do tangles neurofibrillary. Em ApoE do cérebro as proteínas são feitas exame acima pelos neurônios em quantidades grandes após ferimento neuronal e parecem jogar um papel importante em vários processos recuperative e no plasticity neuronal.
O excitamento e o optimism gerados pela descoberta de um relacionamento entre a doença de Alzheimer e o ApoE são autorizados bem; os estudos epidemiological da doença de Alzheimer terão agora um marcador biológico para classificar pacientes em grupos homogenous e estudá-los com a esperança de encontrar outros fatores contribuindo. Ao mesmo tempo, esta pesquisa começou a fornecer oportunidades novas para desenvolver estratégias alternativas do tratamento.
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