もののアルツハイマー病は、病気の明確な定義され、臨床経過と病理の特徴、それは異種のさまざまな条件症状です。 率の認知障害、例えば、個人間で著しく異なっています。 アルツハイマー病の特徴的な機能を大幅に脳の病理の間でも異なっている。 かかわらず、発症は、当然、イベントのシーケンスとは異なる場合があり広く、それは可能性もかかわらず収束して最終的にかかわって破壊的な力を引き起こす神経細胞（ニューロン）の機能不全は、神経細胞の間の接続の損失は、いくつかの神経細胞の死とします。 ニューロンメカニズムの探求をされるコミュニケーション能力を失ってしまい、お互いにその理由を選択的神経細胞死は、全世界の中心で、科学的な原因を発見する努力をする-または原因-アルツハイマー病にかかっています。
それで知られてきたいくつかの時間をして、脳の神経細胞の生存に依存して、適切に機能し、多くのシステムを相互に関係します。 これらのシステムを特徴とすることができ、彼らの3つの側面ニューロンの活動を調節：通信、代謝、および修復します。 通信システムで使用されるほとんどのニューロンに頼っている膨大な化学物質の配列との間で情報を運ぶ神経細胞内と同様に神経系の細胞外にします。 この複雑な化学信号伝達系を通して、脳のコントロールセンターとして機能し、全身をマスターします。 枯渇の有無のいずれかを混乱させる化学物質の細胞間のコミュニケーション正常な脳機能を妨害するとします。
ニューロンの代謝活性に依存して血液循環により提供された大規模で複雑なシステムの両方の極端に少ない脳内の血管ます。 酸素の供給は、グルコース、およびその他の神経細胞に栄養を健康にしては非常に重要で、生存し、脳の正常に機能します。 持続的な酸素の供給を削減細胞死につながることができます。 第3のシステムを呼び、修理および清掃機能のニューロンます。 他の種類の細胞とは違って体内で、神経細胞の複製後に生まれていないします。 その代わりに、彼らを堕落させるかを常にダイジェスト古い、擦り切れた部分に新たなタンパク質を合成するために、自らの魂と交換部品します。 このシステムの連続細かく調節タンパク質の合成と分解は、任意の崩壊悲惨な結果をもたらすことが神経細胞機能します。
通常、これらの3つのシステムで相互に働く同調します。 ときには、しかし、内部（内因性）などの要因で変更する個人の栄養、免疫、または神経内分泌ステータス、正常に機能し、 1つの妨げになる、これらのシステムでは、このように微妙なバランスを妨害しています。 また、外部要因（外因性）などの毒素を排出、外傷、または伝染性のエージェントを混乱させるかもしれない均衡します。 証拠がして見られる病理アルツハイマー病は3つのシステムに関連付けられたすべての変更をします。
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脳の変化の通信システムに影響を与える個人の行動を最終的にします。 アルコールの消費行動への影響は、例えば、仲介は介してシグナル伝達経路の変化に多数の神経細胞のです。 具体的な行動の場合、アルツハイマー病患者に見られる-すなわち、認知障害とパフォーマンスの低下-最も即時沈殿イベントで、脳内での手直しでは、化学物質との間で通信経路内のニューロンます。
広大なレパートリー化学-などの神経伝達物質、神経内分泌ペプチド、成長促進要因は、金属イオンや他の多くの-で使用され、各ニューロンはさまざまな種類の通信は、多くの個人としては、多言語コスモポリタンのコミュニティはさまざまな言語を使用し、別のスレッドします。 は、 1970年代半ばには、アルツハイマー病の研究のために必要な酵素が見つかりましたが、このような化学物質の合成の1つは、神経伝達物質アセチルコリン、不足だったのは、アルツハイマー病患者の脳です。 これは重要な発見をして、最初のリンクを提供してアルツハイマー病との間には、脳の特定の生化学的欠損します。
特に、科学コミュニティーだったの挑戦を受け入れる準備がアルツハイマー病のため、現時点では、上記の数年間で、神経伝達物質化学の研究を明らかにしたアセチルコリン含有ニューロン（ ie 、コリン作動性ニューロン）の重要な役割を果たすメモリします。 最初の発見以来、赤字のコリン作動性アルツハイマー病にかかって、それを示してきたにも病気には、他の神経伝達物質の異常と同様、他の化学信号のニューロンの活動を調節します。 しかし、長年の間、動物のタイプと分析人間の脳組織が得られた剖検の関係を継続的に確認したコリン赤字やメモリの障害だ。
1980年代の初めに、 "コリン仮説"アルツハイマー病engendered大変な楽観して修正する可能性があるコリン赤字-そしてその病気の治る-薬理を通じて操作します。 多くの科学者と確信して配置されたこのアプローチに基づいて、明らかにアルツハイマー病との間に類似性別neurodengerative疾患、パーキンソン病は、神経伝達物質で財政赤字を増加させることができ改善され、化学物質の供給不足しています。 その後数年間に、いくつかの戦略を修正しようとしたコリン赤字アルツハイマー病は、すべての可用性を向上させるよう設計さを維持したり、アセチルコリンの合成を増やし、容易に発売のシナプス（神経細胞の間の接触点）またはその構成率は鈍化しています。 通常、これらのアプローチが当初の約束を果たされていない、ささやかな成功にもかかわらず、いくつかの患者を短時間にします。
1 。約束の問題とタクリン
これらの実験的な取り組みの1つの臨床試験に関与する多テトラヒドロアミノアクリジン（ tha ）します。 この物質だったとして承認されるアルツハイマー病の治療のため、米食品医薬品局1993年9月の名の下にタクリン（ cognex ）もかかわらず、その効果について議論します。 タクリンは、コリンエステラーゼ阻害剤は、 1つのクラスの化合物を分解して、遅い、またはアセチルコリンの内訳は、このようにできるようにして少量の神経伝達にとどまることがリリースさシナプス例年よりも少し長くします。 根拠だったのは、空室を延長するアセチルコリンシナプスご希望の情報をより効果的に伝達を円滑にする1つの細胞に変わっている。 数多くのタイプは、さまざまなコリンエステラーゼ阻害剤しました結果、いくつかのアルツハイマー病の患者は、これらの化合物の減少率はやや減速し、いくつかの神経心理学のパフォーマンステストします。 タクリンではありません欠点をせずに、しかしします。 表示されていないすべての患者を支援する、と肝毒性を引き起こすことができ、これを制御できます。 タイプは絶えず行われてタクリンを向上させるための最適な投与量や患者のサブグループを識別するに立つ人が恩恵を受けられるから、ほとんどの薬です。 さらに重要なのは、しかし、検索を続け、より効果的な治療法の副作用を少なくしてより多くのアルツハイマー病患者の手助けを長くします。 現在多くの研究所大学医療センターと同様の製薬会社は、より効果的な検索すると長持ちする神経伝達物質がこの欠陥を修正します。 いくつかのこれらの化合物は、さまざまな段階で、食品医薬品局で承認を受けるためのテストをします。
には、いくつかの理由が考えられ治療戦略に向けて行われる可能性が訂正されていないとして赤字コリンとして成功予想される。 最も効果的なのは、 1つの化合物を修正したり、適切な化学物質欠損分子標的されていませんが見つかりました。 別の潜在的な理由は、コリン作動性ニューロンは、選択して、脆弱性アルツハイマー病とは死にゆく;したがって、利用可能な治療を向上させるアセチルコリンリトルはあまりにも遅すぎました。 別の可能性はまだはっきりして他のいくつかの生化学の異常が起こる可能性が第一に、 cholingergic配置してシステムを危険にさらす;このイベントの先行したがって、なければならないの標的治療します。 最後に、それは可能性が高いとして効果的なアルツハイマー病の治療が必要であろう複数のターゲットを選択することが知られて以来、多くの病気の生化学的な影響を与えるシステムでは、すべてのニューロンのシグナル伝達経路に影響を与えるます。
2 。複数の治療の目標
多くの研究グループの主要大学と、世界中の製薬会社やバイオテクノロジーの問題に関心を持つのはアルツハイマー病とコミットして積極的な開発途上代理店への介入でプロセスのさまざまな段階でのシグナル伝達します。 神経科学の進歩を発見しました重要な分子メカニズムの詳細は、細胞間のコミュニケーションと、複雑なシグナル伝達経路内のニューロンます。 今この知識を提供する目標をずらりと並んだ分子介入します。 薬物の検出を促進する努力を促進すると学術機関とのテストを加速して有望な化合物は、アルツハイマー病協同組合研究ユニット（ diseasecsuアルツハイマー病）は、米国の33 -サイトコンソーシアムを設立します。 全国の主要な資源であることを表し改良技術を発展途上臨床試験、臨床試験を実施し、新たな診断をテストするための手続きをした。 現時点では、多くの可能性を高めることを狙った治療法は、ニューロンの通信をテストするためのさまざまな段階で計画します。
2番目のシステムでは、ニューロンの生存のための重要な構成要素の構造や機能を調節する神経細胞代謝しています。 科学者たちはいくつかの時間を知られて、十分な供給をせずに酸素とグルコース、ニューロンが死ぬ。 また、これらの細胞は非常にうるさいと要求して燃料を消費して代謝;彼らの純粋なグルコース潤沢な供給を必要とし、任意の持続的な堕落、窒息や脳卒中が発生し、悲惨な結果にはします。 実証して、いくつかのタイプが脳の血管の変化は、本質的に病理アルツハイマー病にかかっています。 深遠な構造の変化や生化学小さな血管につながることができ、脳血流の慢性的な欠乏は、結果的に進行性の低下する脳領域を選択した神経機能します。 病的な変化を意味して毛細血管の脳の機能を血液脳関門（あるbbb ）は、アルツハイマー病に変化します。 できるようにしてあるbbb酸素、グルコース、およびその他の必須栄養素や化学物質を渡すから、毛細血管循環する脳組織の中には、同じ時間の通過防止などの環境毒素を除去する望ましくない化合物、病原菌、麻薬ます。 同協会は、重度の頭部外傷でのリスクを増大させるためには、おそらくアルツハイマー病に関連したシステムや微小脳のダメージを与える可能性があるbbb失敗しています。
近年の洗練された画像処理技術を駆使し、アプリケーションの研究は、アルツハイマー病患者の脳には代謝の異常に屈した洞察力をします。 アルツハイマー病患者の脳の特定の部分に関与する認知機能を活用することはできませグルコースを適切にします。 特定の科学者はありません、これらの赤字が予定されているかどうか病理微小血管障害の他の部分の代謝カスケードのような欠陥は、タンパク質グルコーストランスポートしています。 その結果、しかし、アルツハイマー病では、脳の特定の部分の条件の下では、慢性的なストレスを代謝します。 連続栄養失調のニューロンは、どんな理由であれ、可能性がいくつかの重要な意味を理解するための病理アルツハイマー病に関連付けられています。 アセチルコリン合成して、キーを記憶するための神経伝達物質は、グルコースは、高度な脳での代謝に依存しています。 このように、脆弱性のコリン作動性ニューロンの選択かもしれないが、実際の結果をこれらの血液循環不十分な部分の脳、その結果、これらの細胞の緩やかな飢餓します。 コリン赤字の減少と関連している可能性があり認知の結果代謝異常を気付かれない可能性があり進んで、長い期間の発病の前に明白な、認知を無効に変更されます。
別の結果で、脳内では、慢性的な機能不全グルコースへの変換の神経伝達に欠かせない無害と、グルタミン酸は、強力なキラーのニューロンをします。 グルタミン酸は、興奮性アミノ酸;適切な金額で開発することが不可欠であると正常に機能しニューロンしかし、他の興奮性アミノ酸と同様に、過度に非常に有害になることができて、通常のニューロンを刺激します。 グルタミン酸神経毒性が過ぎるときには、それが存在するときにシナプスや、通常の金額で、それを刺激するニューロングルコースを奪われました。 グルタミン酸毒性が媒介され、細胞へのカルシウムの流入、それは、過度の内部のカルシウム濃度それが結局、無細胞ます。
近年になって科学者に興味があり、特に神経毒性の生化学的メカニズムの2つの理由があります。 第一に、それを示してきた、さまざまな種類の有毒化合物、プレゼントは、いくつかの環境（外因性毒素を除去する）など、アルミニウム、および他の体内に存在する自然（内因性毒素を除去する）など、グルタミン酸、選択的神経機能障害につながることができ死とします。 第二に、 neurotoxinsになるが、重要な分析ツールは、神経科学を勉強できるようにさまざまな特性の神経細胞の脆弱性を選択的に反映されています。
神経毒性化合物のうち、潜在的には、多くの環境では、アルミニウムは、キャプチャ、最も注目を集めた。 アルミニウムは、ユビキタス要素です。 解剖分析している間のアルツハイマー病患者の脳に矛盾する結果が生成さに応じてメソッドを使用する場合は、そこに表示されるささやかな病変で、脳内でのアルミニウムの蓄積-神経斑と神経原のもつれ-それは、この病気の特徴です。
第3の本質的なシステムの健全性を維持するためには、ニューロンのバランスをコントロールする能力や生化学的に反対する2つのイベントは、 1つのメカニズムを巻き込む膜タンパク質の合成や、他のプロセスに関連して低下したり、タンパク質をダイジェストします。 それは、この複雑なニューロンバランシングして行動するとドライブ自体の修理や新たに独自の能力を刺激selfmodificationに対応して、経験、または負傷します。
神経細胞のほとんどは、一度完全に開発され、生涯でのサービスを提供するために設計されます。 ニューロンは、正常に機能する、 5万人との間に10万人を更新する必要があり、さまざまな種類のタンパク質です。 ミスのいずれかのタンパク質の合成を妨げる可能性の不可欠な機能と携帯電話につながる失敗は、ニューロンのコミュニケーション能力を重要な情報です。 このようなエラーが発生する可能性があまりにも多すぎるか、または1つのタンパク質のほとんどは、間違ったシーケンスのアミノ酸（タンパク質の構築ブロック）は、何かのように文字列の単語をつづりや文法的なエラーが発生します。 エラーがアミノ酸配列は、電源、三次元構造に影響を与える可能性のタンパク質は、このようにどのように影響を及ぼすことはよく仕事をしています。 どのような表示されるかもしれないが、マイナーチェンジの位置を1つまたは2つの原因になる可能性アミノ酸などの病気のアルツハイマー病にかかっています。 タンパク質分解にエラーが平等に悲惨な結果をもたらすことが可能です。 タンパク質を正しく消化していないか壊れている可能性を蓄積する、新たな形成は、有害な集約します。
上記の通り、神経病理アルツハイマー病の特徴は、 2つの種類の微細な病変は、斑と呼ばれる神経（あるいは老年）と神経原のもつれが発見され、アルツハイマー病患者の脳の解剖します。 両方とも異常の処理の結果をさまざまな種類のタンパク質です。 主要な成分のもつれは、タウと呼ばれるタンパク質は、正常な脳組織に存在します。 フォームの絡み合いの結果として明らかに異常なリン酸化（リン酸分子の追加）タウ、プロセスを妨害する役割を果たすタンパク質の細胞内輸送の建設に重要な微小管の構造として知られます。
他の主要な病変関連付けられているアルツハイマー病は、老人斑は、その主要な成分としては、タンパク質ベータアミロイドます。 アミロイドはタンパク質から派生大きい、と呼ばれるアミロイド前駆体タンパク（アプリケーション）で、埋め込まれた部分が見つかりましたが、通常のニューロンの膜します。 正確な機能のアプリケーションとどのように関連して臨床認知症の兆候ではありません知られている。 だと考えられて重要な役割を果たすことがありシナプスの接触点で安定します。 することは非常に重要な影響を及ぼす可能性がアプリケーションは神経系の可塑性、そのために大変重要な神経生物学の理解のための認知機能します。 他にもプレーしなければならない、未知のニューロンの役割が正常に機能し、そこにはたくさんの異なる形式のアプリケーションは、それぞれがわずかに異なるアミノ酸配列;彼らが検出されたすべての種類の動物、ショウジョウバエから人間にします。 アミロイドはタンパク質の異常な特性が高いと不溶性の抵抗力を分解、こうして容易に神経系内に蓄積します。 どのように細胞機能を妨害することではありません完全にクリアするが、いくつかありますが提案してベータアミロイドの集計になる猛毒ニューロンで似たような方法で、グルタミン酸をします。 実際のところ、これらの両方のダメージを与える可能性物質破壊され、内部の恒常性のカルシウムイオンます。 最近の発見に関するアミロイドタンパク質の性質を、どのように形成し、処理を完了することが、これはどのように細胞や遺伝子の構造を決定することが作成驚異的な神経科学者の間で興奮しました。 と信じて、この多くの追求につながる手掛かりは発見されたアルツハイマー病の原因を特定します。
熱意の可能性については、科学的な役割を果たすタンパク質のアミロイドの病理アルツハイマー病のさらなるに支えられてきた分子遺伝学の結果を識別してい遺伝子のタイプに関連付けられた家族（継承）アルツハイマー病は染色体21 、 14 、 1は、 19日とします。 特定の遺伝子の最初の家族性アルツハイマー病関連しているアプリケーションは、 21番染色体上の遺伝子、タンパク質のアミロイドが責任を生産します。 後の最初の報告によると、他にもいくつかの地域で見つかった突然変異の遺伝子のアプリケーションでは、そのメンバーの家族の歴史アルツハイマー病の発病を比較的若い年齢にします。 どのようにこれらのアプリケーションの動作を変更する突然変異とその意義細胞の機能を正常に知られていませんが、積極的に勉強しているします。 その後、 14番染色体には、各地域にリンクしても、その病気の早期発症のフォームにします。 最近座の正確な位置を特定し、この遺伝子だったします。 この遺伝子の正確な機能はまだ不明なことはなく、このときには時間の問題だけではないだろう謎のままとなります。 短い期間内で発見されたのは、次の座染色体の14 、 1の座を染色体にリンクしている家族だったが異常に高いアルツハイマー病の発生率は、ヴォルガドイツの家族として知られます。
第4 、そして最も重要な遺伝子を発見し、最近は、アルツハイマー病に関係するアポリポタンパク質のe （ apoe ）染色体上の遺伝子19 、関連付けられている多くのlateonsetされてきたアルツハイマー病の家族の場合と同様のケースは、散発的やり直す年齢-60グループです。 （散発的に発生する場合は、それらの人は強くないその病気の家族歴ます） apoeの遺伝子の合成を指示する血液中のコレステロールを運搬するタンパク質です。 この遺伝子が発生し、 3種類のフォーム： apoe2 、 apoe3 、 apoe4とします。 これらの1つは、 apoe4では、 14 ％のコントロールが見つかりましたが、現在の人口は30 〜 40 ％の遅発性アルツハイマー病散発件の85歳になる前から90 ％の上昇と個人型homozygousをapoe4者は、つまり彼らは、このフォームから継承し、親の遺伝子の両方からです。 これらの人たちは、発展途上5:1オッズアルツハイマー病、 15:1オッズと比較して、人が1つの遺伝子apoe4ます。 と推定してきたこととの間に25件の40 ％がアルツハイマー病に起因することができ、このフォームには、遺伝子の存在します。
apoeは遺伝子のみならず、整合性が強いと病気の関係にはなくても、 2 〜 3カ月以内に発見した後に、研究者の説明仮定もっともらしい生物学的な役割を果たすために、アルツハイマー病の病的なプロセスです。 それを示してきたタンパク質の遺伝子には、エンコードされapoe高親和性をバインドすると、 βアミロイド斑にします。 アルツハイマー病の患者の間では、人の遺伝子を持っている人よりもapoe4斑が大きい遺伝子が欠如しています。 ということがわかったapoe4シャペロンとしてはたらくをアプリケーションや、未知のいくつかのように、神経突起斑の形成を促進します。 想定していたことも重要な役割を演じ神経原のもつれの形成をします。 apoeタンパク質で、脳内では、大量に取り上げられるニューロンニューロン損傷と表示された後で重要な役割をさまざまなプロセスと神経可塑性回復します。
興奮と楽観視して生成されたディスカバリーは、アルツハイマー病との関係はよくapoe保証;疫学的研究アルツハイマー病になりましたが、患者の生物学的マーカーを並べ替えて勉強して、均質なグループや他の希望を見つける要因に貢献します。 それと同時に、この研究が始まった新たな機会を提供する別の治療法開発のための戦略だ。
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