Anche se la malattia del Alzheimer è una malattia distinta definita dal relativi decorso clinico e patologia caratteristici, è uno stato eterogeneo con le manifestazioni varie. Il tasso di danno conoscitivo, per esempio, differisce da contrassegnato fra gli individui. Le caratteristiche di patologia del cervello di malattia del Alzheimer inoltre differiscono da acutamente fra la gente. Comunque l'inizio, corso e la serie di eventi può variare ampiamente, sembra che probabilmente ciò nonostante quella le forze distruttive in questione infine converge per causare la disfunzione delle cellule del nervo (neurone), la perdita dei collegamenti fra le cellule del nervo e la morte di alcune cellule del nervo. La ricerca per i meccanismi da cui i neuroni perdono la loro capacità di comunicare con a vicenda ed i motivi per la morte di un neurone selettiva sono al cuore dello sforzo scientifico in tutto il mondo scoprire la causa — o le cause — della malattia del Alzheimer.
È stato conosciuto per un certo tempo che la sopravvivenza delle cellule del nervo nel cervello dipende dal perfetto funzionamento di molti sistemi correlati. Questi sistemi possono essere caratterizzati dalle tre funzioni di attività che di un neurone modulano: comunicazione, metabolismo e riparazione. Il sistema di comunicazione usato dalla maggior parte dei neuroni conta su un allineamento ampio dei prodotti chimici per trasportare le informazioni fra ed all'interno delle cellule del nervo così come alle cellule fuori del sistema nervoso. Attraverso questo sistema chimico complesso di transduction del segnale, il cervello funziona come centro di controllo matrice per il corpo intero. Lo svuotamento o l'assenza di c'è ne di questi prodotti chimici interrompe la comunicazione della cellula-$$$-CELLULA ed interferisce con la funzione normale del cervello.
L'attività metabolica dei neuroni dipende dalla circolazione di anima fornita da un sistema complesso sia di grandi che estremamente piccoli vasi sanguigni nel cervello. Il rifornimento di ossigeno, di glucosio e di altre sostanze nutrienti alle cellule del nervo è critico alla salute, alla sopravvivenza ed al funzionamento normale del cervello. Una riduzione continua del rifornimento di ossigeno può condurre alla morte delle cellule. Il terzo sistema coinvolge le funzioni di pulizia e di riparazione del neurone. Diverso di altri tipi di cellule nel corpo, le cellule del nervo non ripiegano dopo la nascita. Invece, costantemente degradano loro o digeriscono loro le vecchie, parti logore e sintetizzano le nuove proteine per le parti di ricambio. Questo sistema della sintesi e della degradazione continue della proteina è regolato con precisione e tutta la rottura può avere conseguenze disastrose per la funzione delle cellule del nervo.
Questi tre hanno correlato i sistemi normalmente funzionano in synchrony. A volte, tuttavia, i fattori (endogeni) interni, quali i cambiamenti in una condizione’nutrizionale, immune, o della neuroendocrina specifica di s, interferiscono con il funzionamento normale di uno di questi sistemi, così interrompendo l'equilibrio fragile. Alternativamente, i fattori (esogeni) esterni quali le tossine, il trauma, o gli agenti contagiosi potrebbero interrompere l'equilibrio. Vi è evidenza che la patologia vista nella malattia del Alzheimer è associata con i cambiamenti in tutti e tre i sistemi.
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I cambiamenti nei sistemi di comunicazione’del cervello s infine interessano il comportamento’specifico di s. Gli effetti del comportamento del consumo dell'alcool, per esempio, sono mediati attraverso i cambiamenti nelle vie di transduction del segnale di tantissime cellule del nervo. Nel caso dei comportamenti specifici visti nei pazienti di malattia del Alzheimer — cioè, il danno ed il declino conoscitivi di prestazioni — gli eventi di precipitazione più immediati nel cervello sono alterazioni nelle vie chimiche di comunicazione all'interno di e fra i neuroni.
Un repertorio ampio dei prodotti chimici — compreso i neurotrasmettitori, i peptidi della neuroendocrina, i fattori growth-promoting, gli ioni del metallo e molti altri — è usato da ogni neurone per i generi differenti di comunicazione, molta come gli individui multilingue in una Comunità cosmopolita possono usare le lingue differenti per le conversazioni differenti. Nei mid-1970s, i ricercatori di malattia del Alzheimer hanno trovato che un enzima necessario per la sintesi di un tale prodotto chimico, l'acetilcolina del neurotrasmettitore, era carente in cervelli dei pazienti di malattia del Alzheimer. Ciò era una scoperta importante in quanto ha fornito il primo collegamento fra la malattia del Alzheimer ed il difetto biochimico specifico nel cervello.
La Comunità scientifica era specialmente aspetta per accettare la sfida della malattia del Alzheimer attualmente perché, nel precedere pochi anni, la ricerca nella chimica del neurotrasmettitore aveva rivelato che acetilcolina-contenendo i neuroni (cioè, neuroni colinergici) svolga un ruolo importante nella memoria. Dalla scoperta iniziale di un deficit colinergico nella malattia del Alzheimer, è stato indicato che la malattia inoltre coinvolge le anomalie in altri neurotrasmettitori così come in altri segnali chimici che modulano l'attività di un neurone. Tuttavia, nel corso degli anni, gli studi animali e l'analisi del tessuto umano del cervello ottenuto all'analisi hanno confermato costantemente il rapporto fra i deficit ed i danni colinergici di memoria.
Nell'inizio degli anni 80, “l'ipotesi colinergica” della malattia del Alzheimer ha generato l'ottimismo grande che i deficit colinergici potrebbero essere corretti — e la malattia curata — con le manipolazioni farmacologiche. La riservatezza che molti scienziati hanno disposto in questo metodo è stata basata sulla somiglianza apparente fra la malattia del Alzheimer e un altro disordine neurodengerative, malattia’del Parkinson s, in cui i deficit del neurotrasmettitore possono essere migliorati tramite un aumento nel rifornimento del prodotto chimico carente. Durante gli anni successivi un certo numero di strategie sono state provate per correggere i deficit colinergici nella malattia del Alzheimer, interamente hanno progettato effettuare o migliorare la disponibilità di acetilcolina aumentando la relativa sintesi, facilitando il relativo rilascio alla sinapsi (il punto di contatto fra le cellule del nervo), o ritardando il tasso della relativa ripartizione. Generalmente, questi metodi non hanno compiuto la loro promessa iniziale, nel dispetto dei successi modesti in alcuni pazienti per i periodi corti.
1.Promise e problemi di Tacrine
Uno di questi sforzi sperimentali ha coinvolto una prova clinica del multicenter del tetrahydroaminoacridine (THA). Questa sostanza è stata approvata come trattamento per la malattia del Alzheimer tramite la gestione dell'alimento e della droga degli STATI UNITI nel mese di settembre del 1993 con lo pseudonimo del tacrine (Cognex), malgrado polemica circa la relativa efficacia. Tacrine è un inibitore del colinesterasi, uno di un codice categoria dei residui che ritardano la degradazione, o ripartizione di acetilcolina, così concedendo i piccoli importi del neurotrasmettitore che sono liberati per rimanere più lungamente alla sinapsi un poco usuale. La spiegazione razionale era quella che prolunga la disponibilità dell'acetilcolina alla sinapsi efficacemente faciliterebbe la trasmissione delle informazioni da una cellula all'altra. Un certo numero di studi con i vari inibitori del colinesterasi hanno indicato che in alcuni pazienti di malattia del Alzheimer questi residui ritardano un po'il tasso del declino nelle prestazioni su alcune prove neuropsychological. Tacrine non è senza svantaggi, tuttavia. Non sembra aiutare tutti i pazienti e può causare la tossicità del fegato, anche se questo può essere controllato. Gli studi stanno intraprendendi continuamente per migliorare il dosaggio ottimale del tacrine e per identificare i sottogruppi di pazienti che si levano in piedi per trarre giovamento la maggior parte dalla droga. Più importante, tuttavia, la ricerca continua per i trattamenti più efficaci con pochi effetti secondari che aiuterebbero più pazienti di malattia del Alzheimer per i periodi più lunghi. Attualmente molti laboratori ai centri universitari medici così come le ditte farmaceutiche stanno cercando un agente durevole più efficace e più lungo che correggerebbe questo difetto del neurotrasmettitore. Alcuni di questi residui sono nelle varie fasi di prova per approvazione dalla FDA.
Ci sono parecchie ragioni per le quali possibili le strategie di trattamento dirette a correggere i deficit colinergici non sono riuscite come previsto. Uno è che il residuo più efficace per correggere la mancanza chimica o l'obiettivo molecolare adatto ancora non è stato trovato. Un altro motivo potenziale è che i neuroni colinergici sono selettivamente vulnerabili nella malattia del Alzheimer e stanno morendo; quindi, la terapia per aumentare l'acetilcolina disponibile è troppo poco troppo ritardata. Ancora un'altra possibilità distinta è che alcune altre anomalie biochimiche possono accadere in primo luogo, disponendo il sistema cholingergic al rischio; questo evento antecedente, quindi, dovrebbe essere l'obiettivo del trattamento. Per concludere, è altamente probabile che un trattamento efficace per la malattia del Alzheimer dovrebbe selezionare gli obiettivi multipli poiché è conosciuto che la malattia interessa molti sistemi biochimici, che influenzano la via di un neurone di transduction del segnale.
Obiettivi Terapeutici 2.Multiple
Molti gruppi dei ricercatori alle università importanti ed alla biotecnologia ed alle ditte farmaceutiche intorno al mondo sono stato interessati nei problemi della malattia del Alzheimer e commessi a sviluppare gli agenti attivi per intervenire nelle varie fasi del processo di transduction del segnale. I neuroscenziati hanno fatto gli avanzamenti significativi nella scoperta i particolari dei meccanismi molecolari nella comunicazione della cellula-$$$-CELLULA e delle vie complicate di transduction del segnale all'interno di un neurone. Questa conoscenza ora fornisce un allineamento ampio degli obiettivi molecolari per intervento. Promuovere e facilitare gli sforzi di droga-scoperta alle istituzioni accademiche ed accelerano la prova dei residui di promessa, l'unità’cooperativa di studio di malattia di Alzheimer s (diseaseCSU) del Alzheimer, un consorzio di 33-site STATI UNITI, sono stati stabiliti. Rappresenta una risorsa nazionale importante per sviluppare le tecnologie migliorate per le prove cliniche, per la condotta delle prove cliniche e per verificare le nuove procedure diagnostiche. Attualmente, molti trattamenti potenziali puntati su aumentando le comunicazioni di un neurone sono in varie fasi di progettazione per esaminare.
Il secondo sistema che è importante per la sopravvivenza di un neurone consiste degli elementi strutturali e funzionali che regolano il metabolismo delle cellule del nervo. Gli scienziati hanno saputo per un certo tempo che, senza un rifornimento sufficiente di ossigeno e di glucosio, i neuroni moriranno. Inoltre, queste cellule sono estremamente esigenti e fussy circa il combustibile che metabolico consumano; hanno bisogno di un rifornimento abbondante di glucosio puro e di tutto il depravation continuo, come accadono nell'asfissia o il colpo, ha conseguenze disastrose. Un certo numero di studi hanno dimostrato che i cambiamenti vascolari nel cervello sono intrinsechi alla patologia della malattia del Alzheimer. Le alterazioni strutturali e biochimiche profonde in vasi sanguigni molto piccoli nel cervello possono condurre alla privazione cronica di flusso di anima, con conseguente declino progressivo nella funzione di un neurone nelle zone selezionate del cervello. Le mutazioni patologiche nei vasi capillari del cervello implicano che la funzione della barriera ematomeningea (BBB) sia alterata nella malattia del Alzheimer. Il BBB permette che l'ossigeno, glucosio ed altri sostanze nutrienti e prodotti chimici essenziali passino dalla circolazione capillare nel tessuto del cervello mentre allo stesso tempo impedisce il passaggio dei residui indesiderabili quali le tossine, gli agenti patogeni e le droghe ambientali. L'associazione del trauma capo severo con un rischio aumentato per la malattia del Alzheimer probabilmente è collegata con danneggiamento del sistema del microvessel del cervello e del guasto possibile del BBB.
Negli ultimi anni l'applicazione delle tecniche specializzate di formazione immagine allo studio dei cervelli dei pazienti di malattia del Alzheimer ha reso la comprensione nelle anomalie metaboliche. Parti dei pazienti di malattia del Alzheimer le determinate del cervello addetto al funzionamento conoscitivo non possono utilizzare correttamente il glucosio. Gli scienziati non sono sicuri se questi deficit sono dovuto patologia o disfunzione del microvessel in altre parti della cascata metabolica, quale un difetto nella proteina che trasporta il glucosio. Il risultato finale, tuttavia, è quello nella malattia che del Alzheimer determinate parti del cervello sono in uno stato dello sforzo metabolico cronico. Malnutrizione continua dei neuroni, per che cosa motivo, potrebbe avere parecchie implicazioni importanti per comprensione delle patologie connesse con la malattia del Alzheimer. La sintesi di acetilcolina, il neurotrasmettitore chiave per la memoria, dipende altamente dal metabolismo del glucosio nel cervello. Quindi, la vulnerabilità selettiva dei neuroni colinergici ha potuto realmente essere una conseguenza di circolazione inadeguata di anima a quelle parti del cervello, con conseguente inedia graduale di queste cellule. I deficit colinergici ed il declino conoscitivo associato potrebbero essere il risultato delle anomalie metaboliche che possono continuare inosservato per un periodo lungo prima dell'inizio dei cambiamenti conoscitivi evidenti e inabilitanti.
Un'altra conseguenza di insufficienza cronica del glucosio nel cervello è la conversione di un neurotrasmettitore inoffensivo ed essenziale, glutammato, in un assassino potente dei neuroni. Il glutammato è un amminoacido excitatory; negli importi adatti è essenziale per sviluppo ed il funzionamento normale dei neuroni ma, come con altri amminoacidi excitatory, negli importi eccessivi può diventare tossico ai neuroni che stessi stimola normalmente. Il glutammato diventa neurotoxic quando troppo di esso è presente ad una sinapsi o quando, negli importi normali, stimola un neurone glucosio-privato. La tossicità del glutammato è mediata dall'afflusso del calcio nella cellula ed è la concentrazione interna eccessiva del calcio che finalmente uccide la cellula.
Negli ultimi anni gli scienziati sono stato particolarmente interessati nei meccanismi biochimici del neurotoxicity per due motivi. In primo luogo, è stato indicato che un'ampia varietà di residui tossici, alcuni si presenta nell'ambiente (tossine esogene), quale alluminio ed altre si presentano naturalmente nel corpo (tossine endogene), quale glutammato, possono condurre a disfunzione ed alla morte di un neurone selettive. In secondo luogo, le neurotossine si sono transformate in in un attrezzo analitico importante, permettendo che i neuroscenziati studino le caratteristiche differenti delle cellule del nervo come riflesse dalla loro vulnerabilità selettiva.
Fra i molti residui potenzialmente neurotoxic nell'ambiente, l'alluminio ha attirato la maggior parte della attenzione. L'alluminio è un elemento ubiquista. Mentre le analisi di analisi dei cervelli dei pazienti di malattia del Alzheimer hanno fornito i risultati contraddittori secondo i metodi impiegati, sembra essere un'accumulazione modesta di alluminio nelle lesioni del cervello — le piastre neuritic ed il groviglio neurofibrillary — che sono caratteristici della malattia.
Il terzo sistema essenziale per effettuare la salute di un neurone è la relativa capacità di controllare ed equilibrare due eventi biochimici avversari, uno che coinvolgono i meccanismi di proteina e la sintesi della membrana, l'altro che coinvolge i processi che degradano o digeriscono le proteine. È con questo atto d'equilibratura complesso che i neuroni riparano e rinnovano essi stessi e guidano la loro abilità unica per il selfmodification in risposta agli stimoli, alle esperienze, o alle lesioni.
La maggior parte delle cellule del nervo, una volta che completamente sviluppate, sono destinate per fornire un corso della vita di servizio. Un neurone, alla funzione correttamente, deve rinnovare fra 50.000 e 100.000 tipi differenti di proteine. Un errore nella sintesi di qualunque di queste proteine ha potuto interferire con una funzione cellulare essenziale e condurre ad un guasto in una capacità’del neurone s di comunicare le informazioni vitali. Tali errori potrebbero provocare troppo o troppo piccola di una proteina o quella con la sequenza errata degli amminoacidi (i blocchetti di costruzione di proteina), qualcosa come una serie di parole con ortografia ed errori grammaticali. Gli errori nella sequenza dell'amminoacido, a loro volta, potrebbero influenzare la struttura tridimensionale della proteina, così interessando come fa il lavoro. Che cosa potrebbe sembrare essere un cambiamento secondario nella posizione di uno o due amminoacido potrebbe transformarsi in nella causa di una malattia quale la malattia del Alzheimer. Gli errori nella degradazione della proteina possono avere conseguenze ugualmente disastrose. Proteine che non sono digerite correttamente o analizzato potrebbe accumularsi, formanti i nuovi, complessi nocivi.
Come detto precedentemente, gli marchi di garanzia neuropathological della malattia del Alzheimer sono due generi di lesioni microscopiche, denominati piastre neuritic (o senile) e groviglio neurofibrillary, che sono trovati nei cervelli dei pazienti di malattia del Alzheimer all'analisi. Entrambe sono conseguenze delle anomalie nell'elaborazione dei tipi differenti di proteine. Il costituente principale del groviglio è una proteina denominata tau, che è presente nel tessuto normale del cervello. Di groviglio forma apparentemente come conseguenza di fosforilazione anormale (l'aggiunta delle molecole del fosfato) del tau, un processo che interferisce con il ruolo’della proteina s nella costruzione delle strutture intracellulari vitali di trasporto conosciute come i microtubules.
L'altra lesione principale si è associata con la malattia del Alzheimer, la piastra neuritic, ha come relativa proteina costituente principale dell'beta-amiloide. L'amiloide è derivato da una più grande proteina, denominata la proteina amyloid del precursore (APP), che normalmente è trovata parzialmente incastonata nella membrana del neurone. La funzione esatta del APP e come è collegato con i segni clinici di demenza non è conosciuta. Si crede che possa svolgere un ruolo importante nella stabilizzazione dei punti di contatto sinaptici. È che il APP è critico alla plasticità del sistema nervoso, così essere molto probabile dell'importanza grande per capire la neurobiologia di funzionamento conoscitivo. Deve anche giocare altro, ruoli non scoperti nel funzionamento normale dei neuroni perché ci sono molte forme differenti del APP, ciascuno con una sequenza un po'differente dell'amminoacido; sono state trovate in tutti i generi di animali, dai mosche di frutta agli esseri umani. La proteina amyloid ha le caratteristiche insolite di essere altamente insolubile e resistente a degradazione, così prontamente accumulandosi all'interno del sistema nervoso. Come interferisce con il funzionamento delle cellule non è completamente chiaro, ma ci sono alcuni suggerimenti che le aggregazioni di beta-amiloide diventano altamente tossiche in neuroni in un senso simile a glutammato. Infatti, entrambe sostanze possono infliggere i loro danni interrompendo il homeostasis interno degli ioni del calcio. Scoperte recenti riguardo alla natura di proteina amyloid, come è formato e proceduto, che cosa fa ad una cellula ed i geni che determinano la relativa struttura hanno generato l'eccitamento tremendo fra i neuroscenziati. Molti credono che l'inseguimento di questo indizio conduca alla scoperta delle cause specifiche della malattia del Alzheimer.
L'entusiasmo scientifico circa il ruolo possibile di proteina amyloid in patologia della malattia del Alzheimer più ulteriormente è stato rifornito tramite i risultati degli studi molecolari della genetica che hanno identificato i geni connessi con la malattia del Alzheimer (ereditata) familial sui cromosomi 21, 14, 1 e 19. Il primo gene specifico collegato con la malattia del Alzheimer familial era il gene di APP sul cromosoma 21, che è responsabile del produrre la proteina amyloid. Dopo il rapporto iniziale, parecchie altre mutazioni sono state trovate nella regione del gene di APP nei membri delle famiglie che hanno avute una storia dell'inizio di malattia del Alzheimer ad un'età relativamente giovane. Come queste mutazioni alterano il comportamento del APP e la loro importanza al funzionamento normale delle cellule non sono conosciuti, ma attivamente stanno studiandi. Successivamente, una regione sul cromosoma 14 inoltre è stata collegata ad una forma di presto-inizio della malattia. Recentemente il luogo esatto di questo gene è stato segnato. La funzione esatta di questo gene è ancora sconosciuto, ma è soltanto un aspetto di tempo in cui questo non sarà più è un mistero. Durante un periodo corto che segue la scoperta del del luogo del cromosoma 14, un luogo sul cromosoma 1 è stato collegato ad una famiglia con un'incidenza insolitamente alta della malattia del Alzheimer, conosciuta come le famiglie Volga-Tedesche.
Il quarto e forse il gene recentemente scoperto più importante collegato alla malattia del Alzheimer è il gene di Apolipoprotein la E (ApoE) sul cromosoma 19, che è stato associato con molti casi familial del lateonset della malattia del Alzheimer così come i casi sporadici nel gruppo d'età over-60. (i casi sporadici sono quelli che accadono negli individui che non hanno storia di famiglia forte della malattia.) Il gene di ApoE dirige la sintesi di una proteina ditrasporto di anima. Il gene si presenta in tre forme differenti: apoE2, apoE3 ed apoE4. Uno di questi, apoE4, è trovato in 14% delle popolazioni di controllo ma è presente in 30 - 40% dei casi sporadici di in ritardo-inizio della malattia del Alzheimer prima che età 85 ed aumenta a 90% per gli individui che sono homozygous per apoE4, che i mezzi hanno ereditato questa forma del gene da entrambi i genitori. Questa gente ha probabilità di 5:1 di sviluppare la malattia del Alzheimer, rispetto alle probabilità di 15:1 in individui che hanno un singolo gene ApoE4. È stato valutato che fra 25 e 40% dei casi di malattia del Alzheimer può essere attribuito alla presenza di questa forma del gene.
Il gene di ApoE ha non soltanto un forte ed il rapporto costante con la malattia, ma, entro alcuni mesi dopo che fosse identificato, i ricercatori ha postulato una spiegazione biologica plausibile per il relativo ruolo nei processi patologici della malattia del Alzheimer. È stato indicato che la proteina messa dal gene di ApoE ha un'alta affinità per e si lega con beta-amiloide nelle piastre. Fra i pazienti’di Alzheimer s, coloro che ha il gene per apoE4 avere più grandi piastre che coloro che difetta del gene. Sembra che ApoE4 funga da un chaperone al APP e, in un certo senso sconosciuto, promuove la formazione delle piastre neuritic. Inoltre è stato postulato che svolge un ruolo importante nella formazione di groviglio neurofibrillary. In ApoE del cervello le proteine sono prese dai neuroni in grande quantità dopo la ferita di un neurone e sembrano svolgere un ruolo importante in vari processi a ricupero e nella plasticità di un neurone.
L'eccitamento e l'ottimismo generati tramite la scoperta di un rapporto fra la malattia del Alzheimer ed ApoE è garantito bene; gli studi epidemiologici sulla malattia del Alzheimer ora avranno un indicatore biologico per la fascicolazione dei pazienti nei gruppi homogenous e studiarli con la speranza di individuazione degli altri fattori contribuenti. Allo stesso tempo, questa ricerca ha cominciato ad offrire le nuove occasioni dello sviluppare le strategie alternative di trattamento.
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