Base de Neurobiological de la maladie d'Alzheimer`s

Bien que la maladie d'Alzheimer soit une maladie distincte définie par son cours clinique et pathologie caractéristiques, c'est un état hétérogène avec des manifestations diverses. Le taux d'affaiblissement cognitif, par exemple, diffère nettement parmi des individus. Les caractéristiques de la pathologie de cerveau de la maladie d'Alzheimer diffèrent également nettement parmi des personnes. Cependant le début, cours, et la séquence d'opérations peut changer considérablement, elle semble que probablement néanmoins cela les forces destructives impliquées convergent finalement pour causer le dysfonctionnement de cellules de nerf (neurone), la perte de raccordements entre les cellules de nerf, et la mort de quelques cellules de nerf. La recherche pour les mécanismes par lesquels les neurones perdent leur capacité de communiquer avec l'un l'autre et les raisons de la mort neuronale sélective sont au coeur de l'effort scientifique mondial de découvrir la cause — ou les causes — de la maladie d'Alzheimer.

On l'a connu pendant un certain temps que la survie des cellules de nerf dans le cerveau dépend du fonctionnement approprié de beaucoup de systèmes en corrélation. Ces systèmes peuvent être caractérisés par les trois aspects de l'activité neuronale qu'ils modulent : communication, métabolisme, et réparation. Le système de communication employé par la plupart des neurones se fonde sur un vaste choix de produits chimiques pour diffuser l'information entre et dans les cellules de nerf aussi bien qu'à des cellules en dehors du système nerveux. Par ce système chimique complexe de transduction de signal, le cerveau fonctionne comme centre de commande principal pour le corps entier. L'épuisement ou l'absence de n'importe lequel de ces produits chimiques perturbe la communication de cellule-à-cellule et interfère la fonction normale de cerveau.

L'activité métabolique des neurones dépend de la circulation de sang fournie par un système complexe de grands et extrêmement petits vaisseaux sanguins dans le cerveau. L'approvisionnement en oxygène, glucose, et d'autres aliments aux cellules de nerf est critique à la santé, à la survie, et au fonctionnement normal du cerveau. Une réduction soutenue de l'approvisionnement en oxygène peut mener à la mort de cellules. Le troisième système implique les fonctions de réparation et de nettoyage du neurone. À la différence d'autres types de cellules dans le corps, les cellules de nerf ne replient pas après naissance. Au lieu de cela, ils constamment dégradent ou digèrent de vieilles, usées parties d'eux-mêmes et synthétisent de nouvelles protéines pour des pièces de rechange. Ce système de la synthèse et de la dégradation continues de protéine est finement réglé, et n'importe quelle rupture peut avoir des conséquences désastreuses pour la fonction de cellules de nerf.

Ces trois ont interlié des systèmes travaillent normalement dans synchrony. Parfois, cependant, les facteurs (endogènes) internes, tels que des changements d'un statut’individuel de s alimentaire, immunisé, ou de neuroendocrine, interfèrent le fonctionnement normal d'un de ces systèmes, de ce fait perturbant l'équilibre sensible. Alternativement, les facteurs (exogènes) externes tels que des toxines, le trauma, ou des agents infectieux pourraient perturber l'équilibre. Évidemment la pathologie vue dans la maladie d'Alzheimer est associée aux changements de chacun des trois systèmes.

COMMUNICATION d'A.CEll-TO-CELL

Les changements des systèmes’de communication du cerveau s affectent finalement le comportement’individuel de s. Les effets comportementaux de la consommation d'alcool, par exemple, sont négociés par des changements des voies de transduction de signal d'un grand nombre de cellules de nerf. Du cas des comportements spécifiques vus dans les patients de la maladie d'Alzheimer — notamment, l'affaiblissement et le déclin cognitifs d'exécution — les événements de précipitation les plus immédiats dans le cerveau sont des changements des voies chimiques de communication dans et parmi des neurones.

Un vaste répertoire des produits chimiques — comprenant des neurotransmetteurs, des peptides de neuroendocrine, des facteurs encourageant la croissance, des ions en métal, et beaucoup d'autres — est employé par chaque neurone pour différents genres de communication, beaucoup comme les individus multilingues dans une communauté cosmopolite peuvent se servir de différents langages pour différentes conversations. Au milieu des années 70, les chercheurs de la maladie d'Alzheimer ont constaté qu'une enzyme nécessaire pour la synthèse d'un tel produit chimique, l'acétylcholine de neurotransmetteur, était déficiente en cerveaux des patients de la maladie d'Alzheimer. C'était une découverte importante parce qu'il a fourni le premier lien entre la maladie d'Alzheimer et le défaut biochimique spécifique dans le cerveau.

La communauté scientifique était particulièrement prête à accepter le défi de la maladie d'Alzheimer actuellement parce que, dans précéder peu d'années, la recherche en chimie de neurotransmetteur avait indiqué qu'acétylcholine-contenant des neurones (c.-à-d., neurones cholinergiques) jouez un rôle important dans la mémoire. Depuis la découverte initiale d'un déficit cholinergique dans la maladie d'Alzheimer, on lui a montré que la maladie implique également des anomalies en d'autres neurotransmetteurs aussi bien que dans d'autres signaux chimiques qui modulent l'activité neuronale. Cependant, au cours des années, les études des animaux et l'analyse du tissu humain de cerveau obtenu à l'autopsie ont uniformément confirmé le rapport entre les déficits et les affaiblissements cholinergiques de mémoire.

Au début des années 80, “l'hypothèse cholinergique” de la maladie d'Alzheimer a engendré le grand optimisme que les déficits cholinergiques pourraient être corrigés — et la maladie traitée — par des manipulations pharmacologiques. La confiance que beaucoup de scientifiques ont placée dans cette approche a été basée sur la similitude apparente entre une maladie d'Alzheimer et un désordre neurodengerative différent, la maladie’de Parkinson s, dans laquelle des déficits de neurotransmetteur peuvent être améliorés par une augmentation de l'approvisionnement en produit chimique déficient. En années suivantes un certain nombre de stratégies ont été essayées pour corriger les déficits cholinergiques dans la maladie d'Alzheimer, ont tout conçu pour maintenir ou améliorer la disponibilité de l'acétylcholine en augmentant sa synthèse, en facilitant son dégagement à la synapse (le point de contact entre les cellules de nerf), ou en ralentissant le taux de sa panne. Généralement, le démuni de ces approches a accompli leur promesse initiale, dans le dépit des succès modestes dans quelques patients pendant des périodes courtes.

1.Promise et problèmes de Tacrine

Un de ces efforts expérimentaux a impliqué une épreuve clinique de multicentre du tetrahydroaminoacridine (THA). Cette substance a été approuvée comme traitement pour la maladie d'Alzheimer par l'administration de nourriture et de drogue des ETATS-UNIS en septembre 1993 sous le nom du tacrine (Cognex), en dépit de la polémique au sujet de son efficacité. Tacrine est un inhibiteur de cholinestérase, l'une d'une classe des composés qui ralentissent la dégradation, ou dégradation d'acétylcholine, de ce fait laissant un peu de neurotransmetteur qui sont libérés pour demeurer à la synapse un peu plus longtemps qu'habituel. Le raisonnement était cela prolongeant la disponibilité d'acétylcholine à la synapse faciliterait efficacement la transmission d'information d'une cellule à l'autre. Un certain nombre d'études avec de divers inhibiteurs de cholinestérase ont prouvé que dans quelques patients de la maladie d'Alzheimer ces composés ralentissent légèrement le taux de déclin dans l'exécution sur quelques essais neuropsychological. Tacrine n'est pas sans inconvénients, cependant. Il ne semble pas aider tous les patients, et il peut causer la toxicité de foie, bien que ceci puisse être commandé. Des études sont entreprises continuellement pour améliorer le dosage optimal du tacrine et pour identifier des sous-groupes de patients qui se tiennent pour bénéficier les la plupart de la drogue. Plus important, cependant, la recherche continue pour des traitements plus efficaces avec peu d'effets secondaires qui aideraient plus de patients de la maladie d'Alzheimer pendant de plus longues périodes. Actuellement beaucoup de laboratoires aux centres médicaux d'université aussi bien que les compagnies pharmaceutiques recherchent un agent durable plus efficace et plus long qui corrigerait ce défaut de neurotransmetteur. Certains de ces composés sont à de diverses étapes de déterminer l'approbation par la FDA.

Il y a plusieurs raisons possibles pour lesquelles les stratégies de traitement ont dirigé à corriger le démuni cholinergique de déficits été aussi réussi comme attendu. On est que le composé le plus efficace pour corriger l'insuffisance chimique ou la cible moléculaire appropriée n'a pas été encore trouvé. Une autre raison potentielle est que les neurones cholinergiques sont sélectivement vulnérables dans la maladie d'Alzheimer et meurent ; donc, la thérapie pour augmenter l'acétylcholine disponible est trop peu trop tardive. Une autre possibilité distincte est toujours que quelques autres anomalies biochimiques peuvent se produire d'abord, plaçant le système cholingergic en danger ; cet événement antécédent devrait, donc, être la cible du traitement. En conclusion, il est fortement probable qu'un traitement efficace pour la maladie d'Alzheimer doive choisir les cibles multiples puisqu'on le sait que la maladie affecte beaucoup de systèmes biochimiques, qui influencent la voie neuronale de transduction de signal.

Cibles 2.Multiple Thérapeutiques

Beaucoup de groupes de chercheurs aux universités principales et à la biotechnologie et aux compagnies pharmaceutiques autour du monde sont devenus intéressés par les problèmes de la maladie d'Alzheimer et investis dans développer les agents actifs pour intervenir à de diverses étapes du processus de transduction de signal. Les neurologistes ont fait des avances significatives en découvrant les détails des mécanismes moléculaires dans la communication de cellule-à-cellule et les voies complexes de transduction de signal dans un neurone. Cette connaissance fournit maintenant un vaste choix de cibles moléculaires pour l'intervention. Favoriser et faciliter des efforts de drogue-découverte aux établissements d'universitaire et accélèrent l'essai des composés de promesse, l'unité’coopérative d'étude de la maladie d'Alzheimer s (le diseaseCSU d'Alzheimer), un consortium de 33-site ETATS-UNIS, ont été établis. Il représente une ressource nationale importante pour développer des technologies améliorées pour des épreuves cliniques, pour conduire des épreuves cliniques, et pour examiner de nouvelles procédures de diagnostic. Actuellement, beaucoup de traitements potentiels visés augmentant des communications neuronales sont dans diverses étapes de la planification pour l'essai.

EFFORT DE B.METABOLIC : CAUSES ET EFFETS

Le deuxième système qui est important pour la survie neuronale comprend les éléments structuraux et fonctionnels qui règlent le métabolisme de cellules de nerf. Les scientifiques ont su pendant un certain temps que, sans à approvisionnement proportionné en oxygène et glucose, les neurones mourront. D'ailleurs, ces cellules sont extrêmement exigeantes et tatillonnes au sujet du carburant métabolique qu'elles consomment ; elles ont besoin d'approvisionnement abondant en glucose pur, et de n'importe quelle dépravation soutenue, comme se produit dans l'asphyxie ou la course, a des conséquences désastreuses. Un certain nombre d'études ont démontré que les changements vasculaires du cerveau sont intrinsèques à la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Les changements structuraux et biochimiques profonds dans des vaisseaux sanguins minuscules dans le cerveau peuvent mener à la privation chronique de l'écoulement de sang, ayant pour résultat un déclin progressif dans la fonction neuronale dans des secteurs choisis de cerveau. Les changements pathologiques des capillaires du cerveau impliquent que la fonction de la barrière hématoméningée (BBB) est changée dans la maladie d'Alzheimer. Le BBB permet à l'oxygène, glucose, et d'autres aliments et produits chimiques essentiels de passer de la circulation capillaire dans le tissu de cerveau tout en en même temps empêchant le passage des composés indésirables tels que les toxines, les microbes pathogènes, et les drogues environnementaux. L'association du trauma principal grave avec un risque accru pour la maladie d'Alzheimer est probablement liée aux dommages au système de microvessel de cerveau et à l'échec possible du BBB.

Ces dernières années l'application des techniques sophistiquées de formation image à l'étude des cerveaux des patients de la maladie d'Alzheimer a rapporté l'perspicacité dans des anomalies métaboliques. Pièces de patients de la maladie d'Alzheimer les certaines du cerveau impliqué dans le fonctionnement cognitif ne peuvent pas utiliser le glucose correctement. Les scientifiques ne sont pas certains si ces déficits soient dus à la pathologie ou au dysfonctionnement de microvessel dans d'autres parties de la cascade métabolique, telles qu'un défaut dans la protéine qui transporte le glucose. Le résultat de fin, cependant, est celui dans la maladie d'Alzheimer que certaines parties du cerveau sont dans un état d'effort métabolique chronique. Malnutrition continue des neurones, pour quelque raison, pourrait avoir plusieurs implications importantes pour l'arrangement des pathologies liées à la maladie d'Alzheimer. La synthèse de l'acétylcholine, la neurotransmetteur principale pour la mémoire, dépend fortement du métabolisme de glucose dans le cerveau. Ainsi, la vulnérabilité sélective des neurones cholinergiques pourrait réellement être une conséquence de circulation insatisfaisante de sang à ces parties du cerveau, ayant pour résultat une famine progressive de ces cellules. Les déficits cholinergiques et le déclin cognitif associé pourraient être le résultat des anomalies métaboliques qui ont pu avoir procédé inaperçu pendant une longue période avant le début des changements cognitifs évidents et neutralisants.

Une autre conséquence d'insuffisance chronique de glucose dans le cerveau est la conversion d'une neurotransmetteur inoffensive et essentielle, glutamate, dans un tueur efficace des neurones. Le glutamate est un acide aminé excitatoire ; dans des montants appropriés il est essentiel pour le développement et le fonctionnement normal des neurones mais, comme avec d'autres acides aminés excitatoires, dans des montants excessifs il peut devenir toxique aux neurones mêmes qu'il stimule normalement. Le glutamate devient neurotoxic quand trop de lui est présente à une synapse ou quand, dans des montants normaux, il stimule un neurone glucose-privé. La toxicité de glutamate est atténuée par l'afflux du calcium dans la cellule, et c'est la concentration interne excessive du calcium qui tue par la suite la cellule.

Ces dernières années les scientifiques sont devenus particulièrement intéressés par les mécanismes biochimiques du neurotoxicity pour deux raisons. D'abord, on lui a montré qu'une grande variété de composés toxiques, certains présentent dans l'environnement (toxines exogènes), comme l'aluminium, et d'autres présentent naturellement dans le corps (toxines endogènes), comme le glutamate, peuvent mener au dysfonctionnement et à la mort neuronaux sélectifs. En second lieu, les neurotoxines sont devenues un outil analytique important, permettant à des neurologistes d'étudier différentes caractéristiques des cellules de nerf comme reflétées par leur vulnérabilité sélective.

Parmi les nombreux composés potentiellement neurotoxic dans l'environnement, l'aluminium a attiré la plupart d'attention. L'aluminium est un élément omniprésent. Tandis que les analyses d'autopsie des cerveaux des patients de la maladie d'Alzheimer ont produit des résultats contradictoires selon des méthodes employées, il semble y a une accumulation modeste d'aluminium dans les lésions de cerveau — les plaques neuritic et l'embrouillement neurofibrillary — qui sont caractéristiques de la maladie.

C.SYNTHESIS ET DÉGRADATION : Un ÉQUILIBRE SENSIBLE

Le troisième système essentiel pour maintenir la santé d'un neurone est sa capacité de commander et équilibrer deux événements biochimiques d'opposition, on impliquant les mécanismes de la protéine et synthèse de membrane, l'autre qui comporte les processus qui dégradent ou digèrent des protéines. Il est par cet acte d'équilibrage complexe que les neurones réparent et remplacent eux-mêmes et conduisent leurs capacités uniques pour le selfmodification en réponse aux stimulus, aux expériences, ou aux dommages.

La plupart des cellules de nerf, une fois qu'entièrement développées, sont conçues pour fournir une vie de service. Un neurone, à la fonction correctement, doit remplacer entre 50.000 et 100.000 types différents de protéines. Une erreur dans la synthèse de des n'importe quelles de ces protéines a pu interférer une fonction cellulaire essentielle et mener à un échec dans une capacité’du neurone s de communiquer l'information essentielle. De telles erreurs pourraient avoir comme conséquence trop ou trop peu d'une protéine ou celle avec l'ordre faux des acides aminés (les modules de la protéine), quelque chose comme une corde des mots avec l'épellation et des erreurs grammaticales. Les erreurs dans l'ordre d'acide aminé, alternativement, pourraient influencer la structure tridimensionnelle de la protéine, de ce fait affectant à quel point elle fait le travail. Ce qui pourrait sembler être un changement mineur de la position de un ou deux acides aminés pourrait devenir la cause d'une maladie telle que la maladie d'Alzheimer. Les erreurs dans la dégradation de protéine peuvent avoir des conséquences également désastreuses. Protéines qui ne sont pas correctement digérées ou décomposé pourrait s'accumuler, formant de nouveaux, nocifs agrégats.

Comme mentionné ci-dessus, les cachets neuropathological de la maladie d'Alzheimer sont deux genres de lésions microscopiques, appelés les plaques neuritic (ou séniles) et l'embrouillement neurofibrillary, qui sont trouvés dans les cerveaux des patients de la maladie d'Alzheimer à l'autopsie. Toutes les deux sont des conséquences des anomalies dans le traitement de différents types de protéines. Le constituant principal de l'embrouillement est une protéine appelée le tau, qui est présent dans le tissu normal de cerveau. D'embrouillement forme apparemment en raison de la phosphorylation anormale (l'addition des molécules de phosphate) du tau, un processus qui interfère le rôle’de la protéine s dans la construction des structures intracellulaires essentielles de transport connues sous le nom de microtubules.

L'autre lésion principale s'est associée à la maladie d'Alzheimer, la plaque neuritic, a en tant que sa protéine constitutive principale d'bêta-amyloïde. L'amyloïde est dérivée d'une plus grande protéine, appelée la protéine amyloïde de précurseur (APP), qui est normalement trouvée partiellement incorporée dans la membrane du neurone. La fonction exacte du APP et comment on le lie aux signes cliniques de la démence n'est pas connue. On le croit qu'il peut jouer un rôle important en stabilisant les points de contact synaptiques. Il est que le APP est critique à la plasticité du système nerveux, de ce fait être très probable de grande importance pour l'arrangement la neurobiologie du fonctionnement cognitif. Il doit également jouer autre, rôles non découverts dans le fonctionnement normal des neurones parce qu'il y a beaucoup de différentes formes de APP, chacun avec un ordre légèrement différent d'acide aminé ; elles ont été trouvées dans toutes sortes d'animaux, des mouches à fruit aux humains. La protéine amyloïde a les caractéristiques peu communes d'être fortement insoluble et résistante à la dégradation, de ce fait aisément s'accumulant dans le système nerveux. Comment elle interfère le fonctionnement de cellules n'est pas totalement clair, mais il y a quelques suggestions que les agrégations de l'bêta-amyloïde deviennent fortement toxiques dans des neurones d'une manière semblable au glutamate. En fait, tous les deux substances peuvent infliger leurs dommages en perturbant l'homéostasie interne des ions de calcium. Des découvertes récentes au sujet de la nature de la protéine amyloïde, comment il est formé et traité, ce qu'il fait à une cellule, et les gènes qui déterminent sa structure ont créé l'excitation énorme parmi des neurologistes. Beaucoup croient que la poursuite de cet indice mènera à la découverte des causes spécifiques de la maladie d'Alzheimer.

CLEFS DE D.GENETIC ?

L'enthousiasme scientifique pour le rôle possible de la protéine amyloïde en pathologie de la maladie d'Alzheimer a été encore rempli de combustible par les résultats des études moléculaires de la génétique qui ont identifié des gènes liés à la maladie d'Alzheimer (héritée) familiale sur les chromosomes 21, 14, 1, et 19. Le premier gène spécifique lié avec la maladie d'Alzheimer familiale était le gène de APP sur le chromosome 21, qui est responsable de produire la protéine amyloïde. Après le rapport initial, plusieurs autres mutations ont été trouvées dans la région du gène de APP dans les membres des familles qui ont eu une histoire du début de la maladie d'Alzheimer à un âge relativement jeune. Comment ces mutations changent le comportement du APP et leur signification au fonctionnement normal de cellules ne sont pas connus, mais sont activement étudiés. Plus tard, une région sur le chromosome 14 a été également liée à une forme de tôt-début de la maladie. Récemment le lieu exact de ce gène a été indiqué exactement. La fonction exacte de ce gène est toujours inconnu, mais c'est seulement une question de moment où ce ne sera plus soit un mystère. Au cours d'une période courte suivant la découverte du du lieu du chromosome 14, un lieu sur le chromosome 1 a été lié à une famille avec une incidence exceptionnellement élevée de la maladie d'Alzheimer, connue sous le nom de familles Volga-Allemandes.

Le quart et peut-être le gène récemment découvert le plus important lié à la maladie d'Alzheimer est le gène d'Apolipoprotein E (ApoE) sur le chromosome 19, qui a été associé à beaucoup de cas familiaux de lateonset de la maladie d'Alzheimer aussi bien que des cas sporadiques dans la catégorie d'âge over-60. (les cas sporadiques sont ceux qui se produisent dans les individus qui n'ont aucun antécédent familial fort de la maladie.) Le gène d'ApoE dirige la synthèse d'une protéine detransport de sang. Le gène se produit sous trois formes différentes : apoE2, apoE3, et apoE4. Un de ces derniers, apoE4, est trouvé dans 14% de populations de commande mais est présent dans 30 à 40% des cas sporadiques de tard-début de la maladie d'Alzheimer avant que l'âge 85 et atteint 90% pour les individus qui sont homozygous pour apoE4, que les moyens ils ont hérité de cette forme du gène des deux parents. Ces personnes ont la chance d'un 5:1 de développer la maladie d'Alzheimer, comparée à la chance de 15:1 dans les individus qui ont un gène ApoE4 simple. On l'a estimé qu'entre 25 et 40% de cas de la maladie d'Alzheimer peut être attribué à la présence de cette forme du gène.

Non seulement le gène d'ApoE a-t-il un fort et à rapport conformé avec la maladie, mais, dans quelques mois après qu'il ait été identifié, des chercheurs a postulé une explication biologique plausible pour son rôle dans les processus pathologiques de la maladie d'Alzheimer. On lui a montré que la protéine codée par le gène d'ApoE a une affinité élevée pour et lie avec de l'bêta-amyloïde dans les plaques. Parmi des patients’d'Alzheimer s, ceux qui ont le gène pour apoE4 avoir de plus grandes plaques que ceux qui manquent du gène. Il s'avère qu'apoE4 agit en tant qu'un chaperone au APP et, d'une certaine manière inconnue, favorise la formation des plaques neuritic. On l'a également postulé qu'il joue un rôle important dans la formation de l'embrouillement neurofibrillary. Dans ApoE de cerveau les protéines sont prises par des neurones en grande quantité après des dommages neuronaux et semblent jouer un rôle important dans divers processus de récupération et dans la plasticité neuronale.

L'excitation et l'optimisme produits par la découverte d'un rapport entre la maladie d'Alzheimer et ApoE est bien justifiée ; les études épidémiologiques de la maladie d'Alzheimer auront maintenant un marqueur biologique pour assortir des patients dans les groupes homogènes et les étudier avec l'espoir de trouver d'autres facteurs de contribution. En même temps, cette recherche a commencé à présenter de nouveaux moyens de développer des stratégies alternatives de traitement.

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