Aunque la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad distinta definida por su curso clínico y patología característicos, es una condición heterogénea con manifestaciones variadas. El índice de la debilitación cognoscitiva, por ejemplo, diferencia marcado entre individuos. Las características de la patología del cerebro de la enfermedad de Alzheimer también diferencian agudamente entre la gente. Sin embargo el inicio, curso, y la secuencia de evento puede variar extensamente, se parece que no obstante ésa las fuerzas destructivas implicadas converge probablemente en última instancia para causar la disfunción de la célula del nervio (neurona), la pérdida de conexiones entre las células del nervio, y la muerte de algunas células del nervio. La búsqueda para los mecanismos por los cuales las neuronas pierden su capacidad de comunicarse con uno a y las razones de la muerte neuronal selectiva están en el corazón del esfuerzo científico mundial de descubrir la causa — o las causas — de la enfermedad de Alzheimer.
Se ha sabido por una cierta hora que la supervivencia de las células del nervio en el cerebro depende del funcionamiento apropiado de muchos sistemas correlacionados. Estos sistemas se pueden caracterizar por los tres aspectos de la actividad neuronal que modulan: comunicación, metabolismo, y reparación. El sistema de comunicación usado por la mayoría de las neuronas confía en un arsenal extenso de productos químicos para llevar la información entre y dentro de las células del nervio así como a las células fuera del sistema nervioso. A través de este sistema químico complejo del transduction de la señal, el cerebro funciona como un centro de control principal para el cuerpo entero. El agotamiento o la ausencia de cualesquiera de estos productos químicos interrumpe la comunicación de la ce'lula-a-ce'lula e interfiere con la función normal del cerebro.
La actividad metabólica de neuronas depende de la circulación de la sangre proporcionada por un sistema complejo de los vasos sanguíneos grandes y extremadamente pequeños en el cerebro. La fuente de oxígeno, de glucosa, y de otros alimentos a las células del nervio es crítica a la salud, a la supervivencia, y al funcionamiento normal del cerebro. Una reducción sostenida en la fuente de oxígeno puede conducir a la muerte de la célula. El tercer sistema implica las funciones de la reparación y de la limpieza de la neurona. Desemejante de otros tipos de células en el cuerpo, las células del nervio no repliegan después de nacimiento. En lugar, degradan o digieren viejas, gastadas partes de sí mismos y sintetizan constantemente las proteínas nuevas para las piezas de recambio. Este sistema de la síntesis y de la degradación continuas de la proteína se regula finalmente, y cualquier interrupción puede tener consecuencias desastrosas para la función de la célula del nervio.
Estos tres correlacionaron sistemas trabajan normalmente en synchrony. A veces, sin embargo, los factores (endógenos) internos, tales como cambios en un estado’alimenticio, inmune, o del neuroendocrine individual de s, interfieren con el funcionamiento normal de uno de estos sistemas, así interrumpiendo el equilibrio delicado. Alternativomente, los factores (exógenos) externos tales como toxinas, trauma, o agentes infecciosos pudieron interrumpir el equilibrio. Hay evidencia de que la patología considerada en la enfermedad de Alzheimer se asocia a los cambios en los tres sistemas.
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Los cambios en los sistemas’de comunicación del cerebro s afectan en última instancia el comportamiento’individual de s. Los efectos del comportamiento de la consumición del alcohol, por ejemplo, se median a través de cambios en los caminos del transduction de la señal de una gran cantidad de células del nervio. En el caso de los comportamientos específicos considerados en los pacientes de la enfermedad de Alzheimer — es decir, la debilitación y la declinación cognoscitivas del funcionamiento — los acontecimientos más inmediatos de la precipitación del cerebro son alteraciones en los caminos químicos de la comunicación dentro y entre de las neuronas.
Un repertorio extenso de productos químicos — incluyendo los neurotransmisores, los peptides del neuroendocrine, los factores animadores del crecimiento, los iones del metal, y muchos otros — es utilizado por cada neurona para diversas clases de comunicación, mucha como los individuos multilingües en una comunidad cosmopolita pueden utilizar diversas idiomas para diversas conversaciones. En los mediados de los años setenta, los investigadores de la enfermedad de Alzheimer encontraron que una enzima necesaria para la síntesis de un tal producto químico, el acetylcholine del neurotransmisor, era deficiente en los cerebros de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Esto era un descubrimiento importante en que proporcionó el primer acoplamiento entre la enfermedad de Alzheimer y el defecto bioquímico específico en el cerebro.
La comunidad científica era particularmente lista aceptar el desafío de la enfermedad de Alzheimer en este tiempo porque, en preceder pocos años, la investigación en química del neurotransmisor había revelado que acetylcholine-conteniendo las neuronas (es decir, neuronas cholinergic) desempeñe un papel importante en memoria. Desde el descubrimiento inicial de un déficit cholinergic en la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado que la enfermedad también implica anormalidades en otros neurotransmisores así como en otras señales químicas que modulen actividad neuronal. Sin embargo, sobre los años, los estudios animales y el análisis del tejido fino humano del cerebro obtenido en la autopsia han confirmado constantemente la relación entre el déficit y las debilitaciones cholinergic de la memoria.
En los años 80 tempranos, “la hipótesis cholinergic” de la enfermedad de Alzheimer engendró gran optimismo que el déficit cholinergic podría ser corregido — y la enfermedad curada — con manipulaciones farmacológicas. La confianza que basaron muchos científicos colocados en este acercamiento en la semejanza evidente entre la enfermedad de Alzheimer y otro desorden neurodengerative, enfermedad’de Parkinson s, en la cual el déficit del neurotransmisor se puede mejorar por un aumento en la fuente del producto químico deficiente. En años subsecuentes un número de estrategias fueron intentadas para corregir el déficit cholinergic en la enfermedad de Alzheimer, diseñaron todo mantener o mejorar la disponibilidad del acetylcholine aumentando su síntesis, facilitando su lanzamiento en la sinapsis (el punto de contacto entre las células del nervio), o retardando el índice de su interrupción. Generalmente, estos acercamientos no han satisfecho su promesa inicial, en el rencor de éxitos modestos en algunos pacientes por períodos cortos.
1.Promise y problemas de Tacrine
Uno de estos esfuerzos experimentales implicó un ensayo clínico del multicentro del tetrahydroaminoacridine (THA). Esta sustancia fue aprobada como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer por la administración del alimento y de la droga de ESTADOS UNIDOS en septiembre de 1993 bajo el nombre del tacrine (Cognex), a pesar de controversia sobre su eficacia. Tacrine es un inhibidor del cholinesterase, uno de una clase de los compuestos que retardan la degradación, o interrupción del acetylcholine, así permitiendo las cantidades pequeñas de neurotransmisor que se lanzan para seguir siendo en la sinapsis un pedacito más de largo que generalmente. El análisis razonado era ése que prolongaba disponibilidad del acetylcholine en la sinapsis facilitaría con eficacia la transmisión de la información a partir de una célula a la otra. Un número de estudios con los varios inhibidores del cholinesterase han demostrado que en algunos pacientes de la enfermedad de Alzheimer estos compuestos retardan levemente el índice de la declinación en funcionamiento en algunas pruebas neuropsychological. Tacrine no está sin desventajas, sin embargo. No aparece ayudar a todos los pacientes, y puede causar toxicidad del hígado, aunque esto puede ser controlado. Los estudios se están conduciendo continuamente para mejorar la dosificación óptima del tacrine y para identificar a subgrupos de pacientes que estén parados para beneficiar la mayoría de la droga. Más importante, sin embargo, la búsqueda continúa para tratamientos más eficaces con pocos efectos secundarios que ayudarían a más pacientes de la enfermedad de Alzheimer por períodos más largos. Muchos laboratorios en los centros médicos de la universidad así como las compañías farmacéuticas están buscando actualmente para un agente duradero más eficaz y más largo que corregiría este defecto del neurotransmisor. Algunos de estos compuestos están en las varias etapas de la prueba para la aprobación al lado del FDA.
Hay varias razones posibles por las que las estrategias del tratamiento dirigidas en corregir déficit cholinergic no han sido tan acertadas como esperado. Uno es que el compuesto más eficaz para corregir la deficiencia química o la blanco molecular apropiada todavía no se ha encontrado. Otra razón potencial es que las neuronas cholinergic son selectivamente vulnerables en la enfermedad de Alzheimer y están muriendo; por lo tanto, la terapia para aumentar el acetylcholine disponible es demasiado poco demasiado atrasada. Otra posibilidad distinta sigue siendo que algunas otras anormalidades bioquímicas pueden ocurrir primero, poniendo el sistema cholingergic en el riesgo; este acontecimiento antecedente, por lo tanto, debe ser la blanco del tratamiento. Finalmente, es altamente probable que un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer necesite seleccionar blancos múltiples puesto que se sabe que la enfermedad afecta muchos sistemas bioquímicos, que influencian el camino neuronal del transduction de la señal.
Blancos Terapéuticas 2.Multiple
Muchos grupos de investigadores en las universidades importantes y en la biotecnología y las compañías farmacéuticas alrededor del mundo han hecho interesados en los problemas de la enfermedad de Alzheimer y confiados a desarrollar agentes activos para intervenir en las varias etapas del proceso del transduction de la señal. Los neurólogos han hecho avances significativos en descubrir los detalles de mecanismos moleculares en la comunicación de la ce'lula-a-ce'lula y los caminos intrincados del transduction de la señal dentro de una neurona. Este conocimiento ahora proporciona un arsenal extenso de las blancos moleculares para la intervención. Promover y facilitar esfuerzos del droga-descubrimiento en las instituciones académicas y aceleran la prueba de compuestos de promesa, la unidad’cooperativa del estudio de la enfermedad de Alzheimer s (diseaseCSU) de Alzheimer, un consorcio de 33-site ESTADOS UNIDOS, fueron establecidos. Representa un recurso nacional importante para desarrollar las tecnologías mejoradas para los ensayos clínicos, para conducir ensayos clínicos, y para probar nuevos procedimientos de diagnóstico. Actualmente, muchos tratamientos potenciales dirigidos realzando comunicaciones neuronales están en varias etapas de planear para probar.
El segundo sistema que es importante para la supervivencia neuronal consiste en los elementos estructurales y funcionales que regulan metabolismo de la célula del nervio. Los científicos han sabido por una cierta hora que, sin una fuente adecuada de oxígeno y de glucosa, las neuronas morirán. Por otra parte, estas células son extremadamente exigentes y quisquillosas sobre el combustible metabólico que consumen; necesitan una fuente abundante de glucosa pura, y cualquier depravación sostenida, como ocurren en la asfixia o el movimiento, tiene consecuencias desastrosas. Un número de estudios han demostrado que los cambios vasculares en el cerebro son intrínsecos a la patología de la enfermedad de Alzheimer. Las alteraciones estructurales y bioquímicas profundas en vasos sanguíneos minúsculos en el cerebro pueden conducir a la privación crónica del flujo de la sangre, dando por resultado una declinación progresiva en la función neuronal en áreas seleccionadas del cerebro. Los cambios patológicos en los tubos capilares del cerebro implican que la función de la barrera blood-brain (BBB) está alterada en la enfermedad de Alzheimer. El BBB permite que el oxígeno, glucosa, y otros alimentos y productos químicos esenciales pasen de la circulación capilar en tejido fino del cerebro mientras que en el mismo tiempo que previene el paso de compuestos indeseables tales como toxinas, patógeno, y drogas ambientales. La asociación del trauma principal severo con un riesgo creciente para la enfermedad de Alzheimer se relaciona probablemente con el daño al sistema del microvessel del cerebro y a la falta posible del BBB.
En años recientes el uso de las técnicas sofisticadas de la proyección de imagen al estudio de los cerebros de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer ha rendido la penetración en anormalidades metabólicas. Piezas de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer las ciertas del cerebro implicado en el funcionamiento cognoscitivo no pueden utilizar la glucosa correctamente. Los científicos no están seguros si este déficit es debido a la patología o a la disfunción del microvessel en otras partes de la cascada metabólica, tales como un defecto en la proteína que transporta la glucosa. El resultado final, sin embargo, está ése en la enfermedad de Alzheimer que ciertas partes del cerebro están bajo condición de la tensión metabólica crónica. Desnutrición continua de neuronas, para cualquier razón, podría tener varias implicaciones importantes para la comprensión de las patologías asociadas a la enfermedad de Alzheimer. La síntesis del acetylcholine, el neurotransmisor dominante para la memoria, es altamente dependiente en metabolismo de la glucosa en el cerebro. Así, la vulnerabilidad selectiva de neuronas cholinergic pudo realmente ser una consecuencia de la circulación inadecuada de la sangre a esas partes del cerebro, dando por resultado un hambre gradual de estas células. El déficit cholinergic y la declinación cognoscitiva asociada podrían ser el resultado de las anormalidades metabólicas que pudieron haber procedido inadvertido por un período largo antes del inicio de cambios cognoscitivos obvios, que inhabilitaban.
Otra consecuencia de la escasez crónica de la glucosa en el cerebro es la conversión de un neurotransmisor inofensivo y esencial, glutamato, en un asesino potente de neuronas. El glutamato es un aminoácido excitatory; en cantidades apropiadas es esencial para el desarrollo y el funcionamiento normal de neuronas pero, como con otros aminoácidos excitatory, en cantidades excesivas puede llegar a ser tóxico a las mismas neuronas que estimula normalmente. El glutamato llega a ser neurotoxic cuando demasiado de él está presente en una sinapsis o cuando, en cantidades normales, estimula una neurona glucosa-privada. La toxicidad del glutamato es mediada por la afluencia del calcio en la célula, y es la concentración interna excesiva del calcio que mata eventual a la célula.
En años recientes los científicos han hecho especialmente interesados en los mecanismos bioquímicos del neurotoxicity por dos razones. Primero, se ha demostrado que una variedad amplia de compuestos tóxicos, algunos presenta en el ambiente (toxinas exógenas), por ejemplo el aluminio, y otras presentan naturalmente en el cuerpo (toxinas endógenas), por ejemplo el glutamato, pueden conducir a la disfunción y a la muerte neuronales selectivas. En segundo lugar, las neurotoxinas se han convertido en una herramienta analítica importante, permitiendo que los neurólogos estudien diversas características de las células del nervio según lo reflejado por su vulnerabilidad selectiva.
Entre los muchos compuestos potencialmente neurotoxic en el ambiente, el aluminio ha capturado la mayoría de la atención. El aluminio es un elemento ubicuo. Mientras que los análisis de la autopsia de los cerebros de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer han producido resultados contradictorios dependiendo de los métodos usados, aparece ser una acumulación modesta del aluminio en las lesiones del cerebro — las placas neuritic y el enredo neurofibrillary — que son característicos de la enfermedad.
El tercer sistema esencial para mantener la salud de una neurona es su capacidad de controlar y de balancear dos acontecimientos bioquímicos de oposición, uno que implica los mecanismos de la proteína y síntesis de la membrana, el otro que implica los procesos que degradan o digieren las proteínas. Está con este acto que balancea complejo que las neuronas reparen y renueven ellos mismos y conduzcan su capacidad única para el selfmodification en respuesta a estímulos, a experiencias, o a lesiones.
La mayoría de las células del nervio, una vez que estén desarrolladas completamente, se diseñan para proporcionar un curso de la vida del servicio. Una neurona, a la función correctamente, debe renovar entre 50.000 y 100.000 diversos tipos de proteínas. Un error en la síntesis de de estas proteínas podía interferir con una función celular esencial y conducir a una falta en una capacidad’de la neurona s de comunicar la información vital. Tales errores podrían dar lugar a demasiado o demasiado poco de una proteína o la que esta' con la secuencia incorrecta de los aminoácidos (los bloques de edificio de la proteína), algo como una cadena de palabras con el deletreo y los errores gramaticales. Los errores en secuencia del aminoácido, alternadamente, podrían influenciar la estructura tridimensional de la proteína, así afectando cómo esta' bien hace el trabajo. Qué pudo aparecer ser un cambio de menor importancia en la posición de un o dos aminoácidos podría convertirse en la causa de una enfermedad tal como enfermedad de Alzheimer. Los errores en la degradación de la proteína pueden tener consecuencias igualmente desastrosas. Proteínas que no se digieren correctamente o analizado podría acumular, formando los nuevos, dañosos agregados.
Según lo mencionado arriba, los sellos neuropathological de la enfermedad de Alzheimer son dos clases de lesiones microscópicas, llamadas las placas neuritic (o seniles) y el enredo neurofibrillary, que se encuentran en los cerebros de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer en la autopsia. Ambas son consecuencias de anormalidades en el proceso de diversos tipos de proteínas. El componente principal del enredo es una proteína llamada el tau, que está presente en tejido fino normal del cerebro. Del enredo forma al parecer como resultado del phosphorylation anormal (la adición de las moléculas del fosfato) del tau, un proceso que interfiere con el papel’de la proteína s en la construcción de las estructuras intracelulares vitales del transporte conocidas como microtubules.
La otra lesión principal se asoció a la enfermedad de Alzheimer, la placa neuritic, tiene como su proteína constitutiva principal del beta-amiloide. El amiloide se deriva de una proteína más grande, llamada la proteína amiloidea del precursor (APP), que normalmente se encuentra encajada parcialmente en la membrana de la neurona. La función exacta del APP y cómo se relaciona con las muestras clínicas de la demencia no se sabe. Se cree que puede desempeñar un papel importante en estabilizar puntos de contacto sinápticos. Es que el APP sea crítico a la plasticidad del sistema nervioso, así el ser muy probable de la gran importancia para entender la neurobiología del funcionamiento cognoscitivo. Debe también jugar otro, papeles sin descubrir en el funcionamiento normal de neuronas porque hay muchas diversas formas de APP, cada uno con una secuencia levemente diversa del aminoácido; se han encontrado en todas las clases de animales, de moscas de fruta a los seres humanos. La proteína amiloidea tiene las características inusuales de ser altamente insoluble y resistente a la degradación, así fácilmente acumulando dentro del sistema nervioso. Cómo interfiere con el funcionamiento de la célula no está totalmente claro, pero hay algunas sugerencias que las agregaciones del beta-amiloide llegan a ser altamente tóxicas en neuronas de una manera similar al glutamato. En hecho, both.of.these sustancias pueden infligir su daño interrumpiendo el homeostasis interno de los iones del calcio. Los descubrimientos recientes referentes a la naturaleza de la proteína amiloidea, cómo se forma y se procesa, qué hace a una célula, y los genes que determinan su estructura han creado el enorme entusiasmo entre neurólogos. Muchos creen que la búsqueda de esta pista conducirá al descubrimiento de las causas específicas de la enfermedad de Alzheimer.
El entusiasmo científico sobre el papel posible de la proteína amiloidea en la patología de la enfermedad de Alzheimer ha sido aprovisionado de combustible más a fondo por los resultados de los estudios moleculares de la genética que han identificado los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer (heredada) familial en los cromosomas 21, 14, 1, y 19. El primer gene específico ligado a la enfermedad de Alzheimer familial era el gene del APP en el cromosoma 21, que es responsable de producir la proteína amiloidea. Después del informe inicial, varias otras mutaciones fueron encontradas en la región del gene del APP en miembros de las familias que tenían una historia del inicio de la enfermedad de Alzheimer en una edad relativamente joven. Cómo estas mutaciones alteran el comportamiento del APP y su significación al funcionamiento normal de la célula no se saben, sino se están estudiando activamente. Posteriormente, una región en el cromosoma 14 también fue ligada a una forma del temprano-inicio de la enfermedad. El lugar geométrico exacto de este gene fue establecido claramente recientemente. La función exacta de este gene sigue siendo desconocido, pero es solamente una cuestión de tiempo en que esto será no más largo sea un misterio. Dentro de un período corto que seguía el descubrimiento del del lugar geométrico del cromosoma 14, un lugar geométrico en el cromosoma 1 fue ligado a una familia a una incidencia inusualmente alta de la enfermedad de Alzheimer, conocida como las familias Volga-Alemanas.
El cuarto y quizás el gene recientemente descubierto más importante ligado a la enfermedad de Alzheimer es el gene de Apolipoprotein E (ApoE) en el cromosoma 19, que se ha asociado a muchos casos familial del lateonset de la enfermedad de Alzheimer así como casos esporádicos en la categoría de edad over-60. (los casos esporádicos son ésos que ocurren en los individuos que no tienen ningún antecedente familiar fuerte de la enfermedad.) El gene de ApoE dirige la síntesis de una proteína de colesterol-transporte de la sangre. El gene ocurre en tres diversas formas: apoE2, apoE3, y apoE4. Uno de éstos, apoE4, se encuentra en el 14% de poblaciones del control pero está presente en 30 a el 40% de los casos esporádicos del tarde-inicio de la enfermedad de Alzheimer antes de que la edad 85 y se levanta hasta el 90% para los individuos que son homozygous para apoE4, que los medios ellos han heredado esta forma del gene de ambos padres. Esta gente tiene probabilidades de un 5:1 de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, comparadas con las probabilidades de 15:1 en los individuos que tienen un solo gene ApoE4. Se ha estimado que entre 25 y el 40% de los casos de la enfermedad de Alzheimer puede ser atribuido a la presencia de esta forma del gene.
El gene de ApoE tiene no solamente un fuerte y la relación constante con la enfermedad, pero, dentro de algunos meses después de que fuera identificada, los investigadores postuló una explicación biológica plausible para su papel en los procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la proteína codificada por el gene de ApoE tiene una alta afinidad para y ata con beta-amiloide en las placas. Entre los pacientes’de Alzheimer s, los que tienen el gene para apoE4 tener placas más grandes que los que carecen el gene. Aparece que actúa ApoE4 mientras que un chaperone al APP y, de una cierta manera desconocida, promueve la formación de placas neuritic. También se ha postulado que desempeña un papel importante en la formación del enredo neurofibrillary. En ApoE del cerebro las proteínas son tomadas por las neuronas en cantidades grandes después de lesión neuronal y aparecen desempeñar un papel importante en varios procesos recuperativos y en plasticidad neuronal.
El entusiasmo y el optimismo generados por el descubrimiento de una relación entre la enfermedad de Alzheimer y ApoE se autoriza bien; los estudios epidemiológicos de la enfermedad de Alzheimer ahora tendrán un marcador biológico para clasificar a pacientes en grupos homogenous y estudiarlos con la esperanza de encontrar otros factores que contribuyen. En el mismo tiempo, esta investigación ha comenzado a proporcionar las nuevas oportunidades para desarrollar estrategias alternativas del tratamiento.
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