Цели природных соединений В.С. целей химиотерапии лекарств

Цели природных соединений

Раковые клетки можно сравнить с наркоманами. Они нуждаются в регулярной исправить, чтобы они собирается, а без этого, они не расходятся. Их решения является аномально высоким пропускной распространения сигналов (и "не умереть" сигналов). Без этих сигналов, некоторых раковых клеток ввести quiescent период, и многие, не в состоянии выжить без исправить, умирают через apoptosis. Здоровые клетки, которые не зависят от столь высокой пропускной сигналов (или самоуправления из сигналов), как правило, менее чувствительны. В природных соединений обсуждается здесь, как правило, сдерживать распространение раковых клеток путем удаления поток сигналов, что приводит к ячейке распространения и предотвращения смерти клеток.

Поскольку раковые клетки и клетки нормальной работы такой же механизмы, поток сигналов, что дает как распространение такой же, за исключением того, раковые клетки сигналы, более богатые, а также в значительной степени самоуправления поступило. Поэтому, если мы должны были устранить эти сигналы, нормальные клетки будут также страдать. В природных соединений я обсуждать не такой большой эффект, однако. Вместо этого на плазменных концентраций, которые можно достичь при устном администрации, они приводят к снижению потока сигнала для более нормальных уровней.

Поток информации, ведущих к камере распространения посредстве Аномальная экспрессии генов является наиболее функцию, поскольку такое выражение имеет решающее значение для распространения и злокачественных поведение раковых клеток. Аномальная экспрессии генов приводит к одному из четырех типов белковых сигналы, которые помогают распространению злокачественных или поведение. Все эти четыре первичных сигналов белка может быть мешает природных соединений.

1. Ошибки в p53 генов может привести p53 белки, которые не вызвать apoptosis в клетках с повреждения ДНК, что приводит к увеличению нестабильности ДНК и без оружия. Ошибки в Бакс гена может производить белки, что также не вызывать apoptosis в раковые клетки. Ошибки в Bcl - 2 гена могут привести чрезмерного количества белков, которые защищают от apoptosis в раковые клетки.

2. Отклонения в некоторых генов может привести чрезмерное количество белков, которые помогают angiogenesis (рост новых кровеносных сосудов), или помочь в Кувейт, метастазы, или уклонение от иммунной системы. Хотя они не имеют прямого влияния на распространение, они затрагивают распространения или темпы камеру смерти косвенно.

3. Overexpression от oncogenes таких, как fos, июнь, и myc могут производить большое количество fos, июнь, и myc белков. Как уже говорилось выше, эти белки выступать в качестве факторов транскрипции, чтобы побудить выражения генов, таких, как cyclin генов, белки которых привлекают должного цикл клетки. Кроме того, overexpression от cyclin гены могут непосредственно производить чрезмерного количества cyclin белков.

4. Аномальная гены могут производить несколько белков, которые способствуют сигнал трансдукции. Эти белки относятся факторов роста, рецепторов факторов роста, и kinase ферменты, ras белков, и других. Перепроизводство этих белков приводит к избыточной сигнал трансдукции, которая стимулирует избыточной активности факторов транскрипции, таких как ЗС - 1 и NF - Кб.

Аномальная фактор транскрипции деятельности стимулирует генной экспрессии, в результате перепроизводства cyclin протеины, которые привлекают клетки цикла и перепроизводство других белков, которые помогают angiogenesis, вторжения, и метастазы.

Природных соединений меры включают снижение ставок мутации очистки свободных радикалов, нормализации p53 деятельности, или обоих; Сдерживающих факторов транскрипции избыточной активности; Ингибирование kinases или других белков, участвующих в трансдукции сигналов; Затруднение деятельности cyclin белков, которые привлекают клетки цикла; И увеличение ячейки в ячейку сообщение, которое посылает сигналы, нормализации экспрессии генов. Природных соединений, которые препятствуют трансдукции сигнала могут играть двойную роль в затруднение рака. Кроме распространения сигналов, раковые клетки (как нормальные клетки) также требуют "не умирают" сигналов для предотвращения смерти через apoptosis. В раковых клеток, эти сигналы прийти в части из факторов роста и увеличения сигнал трансдукции. Таким образом, природные соединения, которые снижают сигнал трансдукции не только может сдерживать распространение, но и могут заставить камеру смерти.

Цели химиотерапии лекарств

В отличие от природных соединений, в химиотерапии лекарств в текущем использовании главным целевой ДНК. Некоторые аспекты ДНК направлены, в том числе структуры отдельных нуклеотидов; Целостности нуклеотидов или их баз в ДНК; Основные ферменты в активной фазы синтеза (ДНК полимеразная и topoisomerases, которые активны в репликации ДНК и ДНК unwinding, соответственно ); и структур и ферментов, действующих в митоз этапа. Действуя на эти цели, эти лекарства предотвратить завершение цикла клеток. Их действия не целевого раковых клеток конкретно, но препятствовать распространению любой ячейке в камере цикла. Это означает, что нормальные клетки часто в камере цикла, таких как волосы клеток, иммунной клетки, и клетки желудочно-кишечного накладки, которые ущерб вместе с раковых клеток. Чтобы дать более четкое представление о том, каким образом эти лекарства работы, мы считаем эти цели более подробно, начиная с тех, что нуклеотидных целевой структуры.

Ориентация структуры нуклеотидов

Одним из способов препятствующих распространению раковых клеток заключается в том, чтобы препятствовать производства нуклеотидов. Ряд химиотерапии лекарств, классифицируются как antimetabolites, действовать таким способом. Например, folate, Б витамин, который необходим для синтеза некоторых баз. Наркотики, такие, как метотрексат препятствовать folate деятельности. Другие лекарства, как флуороурацил, hydroxyurea, и cytarabine препятствовать синтез ДНК и в других отношениях. Последний препятствует ДНК полимеразная, фермента, что делает новые нити ДНК в ходе репликации. В некоторой степени он также заменители сахара arabinose для ribose в ходе синтеза ДНК (функциональные нуклеотидов содержат ribose).

Ориентация нуклеотидов в ДНК

Ряд химиотерапии лекарств акт изменения нуклеотидов в ДНК, как только она образуется, что повреждение ДНК и препятствует ее репликации и транскрипции. Некоторые лекарства, например, циклофосфамид, carmustine, cisplatin, mitomycin, и busulfan - являются alkylating агентов, что они добавить строки углеводородных молекул на нуклеотиды. Эти строки можно связать нити ДНК вместе или просто висят на одной нити ДНК, тем самым вмешиваясь в репликации ДНК, транскрипции, или ремонта. Другие химиотерапии лекарств, таких, как doxorubicin и bleomycin, являются intercalating наркотиков, что означает, что они сами вставить между рядом базовых пар ДНК. Плоские структуры этих средств позволяет им легко скольжения между базовых пар. Некоторые из этих наркотиков, в том числе doxorubicin и bleomycin, провоцируют свободного радикального повреждения баз, как только они будут вставлены. Intercalating наркотиков мешать как ДНК и РНК синтеза.

Ориентация Topoisomerases

Topoisomerases являются ферменты, которые хорошо ДНК тем, что обе ДНК репликации и транскрипции генов может происходить. Некоторые химиотерапии лекарств, таких, как природный комплекс camptothecin и semisynthetic комплекса etoposide, действовать через topoisomerase ингибирование. Некоторые природные соединения обсуждается здесь также имеют возможности препятствовать topoisomerases. Они включают apigenin, ATRA (витамин А), boswellic кислота, genistein, luteolin и quercetin (см. Приложение C для подробностей). Эти соединения являются активными в диапазоне концентрации примерно 1 к 200 mM, с IC50 для большинства из них, которые могут быть более 30 mM. Два исключения boswellic кислоты и ATRA, который, как сообщается, активно концентрации между около 1 и 10 mM. Такая концентрация ATRA похож на пик концентрации в плазме, как правило, произведенных в ATRA лечение лейкоза пациентов после больших дозах. Все эти соединения, однако, также препятствуют рака с помощью других механизмов и, как правило, на более низких концентрациях, чем те только обсуждается. Поэтому topoisomerase ингибирование не может быть основным видом клеток ингибирования по любой из этих соединений в живом организме (после устного управления); Другие противораковые действия могут иметь преимущественную силу.

Ориентация Mitosis

Соединений, которые препятствуют митоз (М) этапа в цикле клетки, называемые antimitotic соединений, предотвращения распространения клеток. Некоторые химиотерапии лекарств, которые сами по себе природные соединения действовать как antimitotics, включая винкристин и vinblastine.