Cibles des composés normaux
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Des cellules de Cancer peuvent être comparées aux toxicomanes. Elles ont besoin d'une difficulté régulière pour les maintenir, et sans elle, elles tombent en morceaux. Leur difficulté est la sortie anormalement élevée des signaux de prolifération (et “ne mourez pas” les signaux). Sans ces signaux, quelques cellules de cancer entrent dans une période tranquille, et beaucoup, incapables de survivre sans difficulté, matrice par l'intermédiaire d'apoptosis. Les cellules normales, qui ne dépendent pas d'une sortie si élevée des signaux (ou des signaux de art de l'auto-portrait-originated), tendent à être moins susceptibles. Les composés normaux discutés ici tendent à empêcher la prolifération des cellules de cancer en enlevant l'écoulement des signaux que cela mène à la prolifération de cellules et à la prévention de la mort de cellules.
Depuis des cellules de cancer et des cellules normales travaillez à côté des mêmes mécanismes, l'écoulement des signaux qui demande à tous les deux de proliférer est identiques, à moins qu'en cellules de cancer les signaux soient plus abondants et également en grande partie art de l'auto-portrait-originated. Par conséquent, si nous devions éliminer ces signaux, les cellules normales souffriraient également. Les composés normaux que je discute n'ont pas ce fort un effet, cependant. Au lieu de cela, aux concentrations de plasma qui sont réalisables avec l'administration par voie orale, ils tendent à ramener l'écoulement de signal à des niveaux plus normaux.
L'écoulement d'information menant à la prolifération de cellules est négocié par l'expression anormale de gène est le dispositif le plus en avant, puisqu'une telle expression est centrale à la prolifération et au comportement malin des cellules de cancer. L'expression anormale de gène a comme conséquence un de quatre types de protéine signale que prolifération d'aide ou comportement malin. Chacun des quatre de ces signaux primaires de protéine peut être empêché par les composés normaux.
1. Les erreurs dans le gène p53 peuvent produire les protéines p53 qui n'induisent pas l'apoptosis en cellules avec des dommages d'ADN, ayant pour résultat l'instabilité accrue d'ADN et la prolifération non réprimée. Les erreurs dans le gène de Bax peuvent produire les protéines qui également n'induisent pas l'apoptosis en cellules de cancer. Les erreurs dans le gène Bcl-2 peuvent produire des quantités excessives de protéines qui se protègent contre l'apoptosis en cellules de cancer.
2. Les anomalies dans quelques gènes peuvent produire des quantités excessives de protéines qui aident l'angiogenesis (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins), ou aident à l'invasion, à la métastase, ou à l'évasion du système immunitaire. Bien que ceux-ci n'aient pas des effets directs sur la prolifération, elles affectent la prolifération ou le taux de la mort de cellules indirectement.
3. Overexpression des oncogenes tels que le fos, juin, et le myc peut produire de grandes quantités de fos, de juin, et de protéines de myc. Comme discuté ci-dessus, ces protéines agissent en tant que facteurs de transcription pour induire l'expression des gènes tels que les gènes de cyclin, dont les protéines conduisent le cycle de cellules proprement dit. En outre, l'overexpression des gènes de cyclin peut directement produire des quantités excessives de protéines de cyclin.
4. Les gènes anormaux peuvent produire plusieurs protéines qui facilitent le transduction de signal. Ces protéines incluent des facteurs de croissance, des récepteurs de facteur de croissance, et des enzymes de kinase, des protéines de ras, et d'autres. La surproduction de ces protéines a comme conséquence le transduction accru de signal, qui stimule l'activité anormale des facteurs de transcription tels qu'ap-1 et NF-KB.
L'activité anormale de facteur de transcription stimule l'expression de gène, ayant pour résultat la surproduction des protéines de cyclin qui conduisent le cycle de cellules et la surproduction d'autres protéines qui aident l'angiogenesis, l'invasion, et la métastase.
Les actions normales de composés incluent abaisser des taux de mutation par les radicaux libres de balayage, normalisant l'activité p53, ou toutes les deux ; activité anormale empêchante de facteur de transcription ; kinases empêchantes ou d'autres protéines impliquées dans le transduction de signal ; empêchant l'activité des protéines de cyclin, qui conduisent le cycle de cellules ; et communication croissante de cellule-à-cellule, qui envoie les signaux qui normalisent l'expression de gène. Les composés normaux qui empêchent le transduction de signal peuvent jouer un rôle duel dans le cancer empêchant. En plus des signaux de prolifération, les cellules de cancer (comme les cellules normales) exigent également “ne meurent pas” des signaux pour empêcher la mort par l'apoptosis. En cellules de cancer, ces signaux viennent en partie des deux facteurs de croissance et transduction accru de signal. Par conséquent, les composés normaux qui réduisent le transduction de signal non seulement peuvent empêcher la prolifération mais peuvent également induire la mort de cellules.
Cibles des drogues de chimiothérapie
Contrairement aux composés normaux, les drogues de chimiothérapie dans l'utilisation courante visent principalement l'ADN. Plusieurs aspects de l'ADN sont visés, y compris la structure de différents nucléotides ; l'intégrité des nucléotides ou de leurs bases dans l'ADN ; les enzymes principales actives dans la phase de synthèse (polymérase et topoisomerases d'ADN, qui sont en activité dans la réplique d'ADN et en ADN déroulant, respectivement) ; et les structures et les enzymes actives dans la phase de mitose. Par l'action sur ces cibles, ces drogues empêchent l'accomplissement du cycle de cellules. Leurs actions ne visent pas des cellules de cancer spécifiquement mais empêchent la prolifération de toute cellule dans le cycle de cellules. Ceci signifie que des cellules normales fréquemment dans le cycle de cellules, tel que des cellules de cheveux, les cellules immunisées, et les cellules de la doublure gastro-intestinale, sont nuies avec des cellules de cancer. Pour donner une idée plus claire de la façon dont ces drogues fonctionnent, nous considérons ces cibles en plus détail, commençant par ceux qui visent la structure de nucléotide.
Optimisation De la Structure De Nucléotides
L'one-way de la prolifération empêchante de cellules de cancer doit empêcher la production des nucléotides. Un certain nombre de drogues de chimiothérapie, classifiées comme antimétabolites, agissent par ce des moyens. Par exemple, le folate, une vitamine de B, est nécessaire pour la synthèse de quelques bases. Les drogues telles que le methotrexate empêchent l'activité folique. D'autres drogues aiment le fluorouracil, hydroxyurea, et le cytarabine empêchent la synthèse d'ADN d'autres manières. Le dernier empêche la polymérase d'ADN, l'enzyme qui fait de nouvelles rives de l'ADN pendant la réplique. À un certain degré il substitue également l'arabinose de sucre au ribose pendant la synthèse d'ADN (les nucléotides fonctionnels contiennent le ribose).
Optimisation Des Nucléotides Dans l'ADN
Un certain nombre de drogues de chimiothérapie agissent en changeant les nucléotides dans l'ADN une fois qu'elle est formée, endommageant l'ADN et empêchant de ce fait sa réplique et transcription. Quelques drogues—par exemple, cyclophosphamide, carmustine, cisplatin, mitomycin, et busulfan— alcoylent les agents, que les moyens ils ajoutent des cordes des molécules d'hydrocarbure aux nucléotides. Ces cordes peuvent lier des rives d'ADN ensemble ou simplement accrocher sur les rives simples d'ADN, interférant de ce fait la réplique, la transcription, ou la réparation d'ADN. D'autres drogues de chimiothérapie, telles que le doxorubicin et la bléomycine, intercalent des drogues, signifiant elles s'insèrent entre les paires basses adjacentes d'ADN. La structure plate de ces drogues leur permet de glisser facilement entre les paires basses. Certaines de ces drogues, y compris le doxorubicin et la bléomycine, incitent des dommages de radical libre aux bases une fois qu'elles sont insérées. Les drogues intercalantes interfèrent la synthèse d'ADN et d'ARN.
Optimisation De Topoisomerases
Topoisomerases sont des enzymes qui déroulent l'ADN de sorte que la réplique d'ADN et la transcription de gène puissent avoir lieu. Quelques drogues de chimiothérapie, telles que le camptothecin composé normal et l'etoposide composé semisynthétique, agissent par l'intermédiaire de l'inhibition de topoisomerase. Quelques composés normaux discutés ici ont également la capacité d'empêcher des topoisomerases. Ceux-ci incluent l'apigénine, l'ATRA (vitamine A), l'acide, le genistein, la lutéoline, et la quercétine boswellic (voir l'annexe C pour des détails). Ces composés sont en activité dans la gamme de concentration d'approximativement 1 à 200 millimètres, avec l'IC50 pour la plupart d'entre elles tendant à être des 30 millimètres plus grands que. Deux exceptions sont acide boswellic et ATRA, qui sont censément en activité aux concentrations entre environ 1 et 10 millimètres. Cette concentration d'ATRA est semblable pour faire une pointe des concentrations de plasma normalement produites pendant le traitement d'ATRA des patients de leucémie après les doses élevées. Tous ces composés, cependant, empêchent également le cancer par d'autres mécanismes et habituellement aux concentrations inférieures que ceux juste discuté. Par conséquent, l'inhibition de topoisomerase n'est susceptible d'être un mode primaire d'inhibition de cellules pour aucun de ces composés in vivo (après administration par voie orale) ; d'autres actions anticancéreuses sont susceptibles d'avoir la priorité.
Optimisation De la Mitose
Les composés qui empêchent la phase de la mitose (m) dans le cycle de cellules, appelés les composés antimitotiques, empêchent la prolifération de cellules. Quelques drogues de chimiothérapie qui sont elles-mêmes les composés normaux agissent en tant qu'antimitotics, y compris le vincristine et le vinblastine.
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